上新丨曲贝替定——来自海洋的抗软组织肿瘤化合物

软组织肉瘤 (Soft-tissue sarcoma,STS) 是指罕见的，异质性较高的原发于间叶组织的恶性肿瘤，来源包括脂肪、筋膜、肌肉等。软组织肉瘤可发生于任何年龄，发病率大约为 1.28/10万-1.72/10 万，占成人全部恶性肿瘤的 1％ 左右。

目前，常用于 STS 的化疗药物为蒽环类药物如阿霉素 (ADM)、异环磷酰胺(IFO) 、环磷酰胺 (CTX) 、顺铂 (DDP) 等。但是，为了解决部分患者不适合利用蒽环类和酰胺类药物治疗，或利用这些药物治疗无效的问题，仍需寻找新的药物治疗方案。

曲贝替定 (Trabectedin; ET-743) 是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸(Ecteinascidia turbinata) 体内分离提取出来的烷化剂，是第一个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物。很多来源于海洋的天然产物具有非常新颖的化学结构和独特的药理作用机制。

图 1. 曲贝替定化学结构及其与 DNA 双螺旋小沟结合示意图[2]

曲贝替定是一种四氢异喹啉生物碱，可以通过独特又多样的作用机制发挥抗肿瘤作用 (图1)。

曲贝替定能够通过结合 DNA 来阻止细胞分裂：两个稠合的四氢异喹啉环与 DNA 小沟的特定序列共价结合，使 DNA 的双螺旋产生异常，并干扰 TC-NER 系统中 XPG 蛋白的正常功能，从而诱发 DNA 双链断裂。

曲贝替定可以影响细胞周期和转录因子表达，导致肿瘤细胞的凋亡。

曲贝替定还可以充当肿瘤微环境调节剂，通过调节免疫检查点激活肿瘤免疫系统，起到肿瘤的免疫治疗作用；在小鼠模型中，曲贝替定还可以降低肿瘤组织和血液系统中的单核/巨噬细胞数量和抑制肿瘤血管生成；

低剂量的曲贝替定还可以抑制很多炎症细胞因子和趋化因子的产生，如 CCL2、CXCL8、IL6、VEGF 等。

自上世纪末从加勒比海鞘中提取出来之后，曲贝替定在临床前动物模型变现除了广泛的抗肿瘤活性，在临床试验阶段表现出了对软组织肉瘤的治疗作用。2007 年曲贝替定获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。2015 年，曲贝替定获得 FDA 批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。除了软组织肉瘤，曲贝替定也在欧洲、加拿大等地区获得批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。

除了 STS 及卵巢癌之外，目前曲贝替定在临床阶段还被用于包括软组织瘤 (脂肪瘤) 及实体瘤 (乳腺癌等) 在内的多种肿瘤中。而且如前所述，曲贝替定不但可以作为化疗药物直接发挥抗肿瘤作用，还可以作为肿瘤免疫微环境的调节剂，发挥肿瘤免疫治疗的作用，其在肿瘤生物学的基础研究和临床阶段均有广阔的应用空间。

相关化合物作用Trabectedin

四氢异喹啉生物碱，具有有效的抗肿瘤活性

Doxorubicin

hydrochloride

有细胞毒性的蒽环类抗生素，常用作肿瘤化疗剂

Cyclophosphamide

合成的 DNA 烷化剂，具有抗肿瘤及免疫抑制活性

Ifosfamide

DNA 烷化剂，具有广谱的抗肿瘤作用

Cisplatin

抗肿瘤的化疗剂，它与 DNA 交联引起癌细胞中 DNA 损伤

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参考文献 

1. Gordon, E.M., et al., Trabectedin for Soft Tissue Sarcoma: Current Status and Future Perspectives. Advances in Therapy, 2016. 33(7): p. 1055-1071.

2. D Incalci, M., et al., Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment. British Journal of Cancer, 2014. 111(4): p. 646-650.

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