GLP-1赛道开发格局

GLP-1赛道开发格局

全世界有超过6亿成年人患有肥胖症。肥胖对健康造成负担的一个主要原因是它与许多慢性疾病有显著和强烈的关联，包括2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和许多类型的癌症。

胰升糖素样肽-1(GLP-1)是一种多功能胃肠激素，可促进葡萄糖依赖刺激胰岛素的分泌和调节饱腹感。由于这些代谢作用，GLP-1已经发展成为一种治疗2型糖尿病和肥胖症的药理学药物。GLP-1疗法是目前治疗肥胖症最有效的药物干预疗法。作用的主要机制是胃排空延迟和中枢饱腹感增强。

GLP-1神药司美格鲁肽Semalutide最初获批用于治疗糖尿病。2021年6月4日，基于临床3期数据显示，在68周的试验期内，司美格鲁肽帮助三分之一的肥胖症患者减轻了20%以上的体重。未患2型糖尿病的肥胖症患者平均体重减轻了17%到18%。FDA批准司美格鲁肽用于治疗肥胖症，并彻底改变了肥胖领域的治疗格局。

最近这神药被发现不止降糖，减脂作用，还有其他惊喜作用。

1.恢复肥胖者患者的NK细胞功能

以往研究发现肥胖者有功能缺陷的NK细胞，在细胞代谢缺陷的支持下，产生细胞因子和杀死靶细胞的能力降低。研究人员推测，外周NK细胞活性的变化是肥胖者多发病的原因之一，其中包括癌症风险的增加。最近，梅努斯大学凯思琳·朗斯代尔人类健康研究所的研究人员调查发现司美格鲁肽治疗可以恢复肥胖者患者的NK细胞功能，这将有助于降低肥胖患者的癌症发生风险。相关发表在《obesity》期刊上，题为“Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function”。

2.帮助肥胖者大脑恢复聪明状态

2023年8月，德国科隆大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity 的研究论文。

该研究测量了正常体重参与者（胰岛素敏感性高，30名志愿者）和肥胖参与者（胰岛素敏感性低，24名志愿者）的联想学习，结果显示，肥胖者的联想学习能力较差，且编码这种学习行为的大脑区域的活动减少。而注射一剂GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，就能够将肥胖者的的大脑活动恢复到正常体重的状态，从而恢复他们联想学习。

所以这GLP-1赛道能不热嘛？该赛道竞争极其火热、拥堵不堪。而随着替尔泊肽的获批，研究者逐渐将资源放到了GLP-1/GIP双靶点方向，以期在解决现有临床问题的基础上，完成产品差异化，释放产品潜力。

那么问题来了，GLP-1/GIP会成为继GLP-1内卷之后的下一个赛道吗？

1. GLP-1/GIP双靶点药物开发优势

GLP-1（胰高血糖素样肽-1，又称肠促胰岛素），其关联度较高的靶点为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）和GCG（胰高血糖素）。

GLP-1的功能是刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；GIP是双功能激素，在高血糖时促进胰岛素分泌，低血糖时刺激释放胰高血糖素，维稳血糖；GCG可以刺激能量消耗，降低血脂，从而减轻体重。

GLP-1、GIP、GCG于人体内共同完成相应的受体激活，调节糖、脂肪的代谢和平衡。当前GLP-1方向已有大量药物获批上市，该靶点的成药性已验证完毕，而GIP靶点的成药性，也凭借其与GLP-1的多方协同获益，获得了大量科研资源的介入。

GLP-1类药物，如艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等，经多年的药物研发，逐渐优化为长效，乃至口服，优化过程历经数十年。而首个获批的GLP-1/GIP双靶点药物替尔泊肽，上市即完成长效特点，起点较高，且临床PK多个GLP-1类药物，充分证实了GLP-1/GIP双靶点的优势。

2. 首个且唯一上市：GLP-1/GIP药物替尔泊肽

替尔泊肽的研发公司是礼来，2022年5月FDA批准上市，获批适应症为成人2型糖尿病；后相继于欧盟、日本等地获批上市。上市当年，该品种即实现了4.8亿美元的全球销售额，2023年上半年销售额已达到15.48亿美元，全年目标指向40亿美元。另一个重要的适应症“减重”，也进入到上市前的最后冲刺。

替尔泊肽的成功上市存在很多技术难度。作为双靶点激动剂，需要完成对GLP-1和GIP选择性、亲和力、活性匹配度、组织分布等多维度的参数兼容，才有可能实现疗效叠加、副作用降低。客观讲，这类药物的研发成功需要建立在已有大量成功、失败数据的GLP-1和GIP单药基础上，同时配备多种设计方法和技术，来实现双靶点药物预期的“1+1＞2”，替尔泊肽也正是因此而诞生。

药代参数一直都是多肽类药物的重要关注点，替尔泊肽药代参数具体如下：在健康受试者和2型糖尿病患者体内，给药1次/周，4周可达稳态血药浓度；皮下给药最大血药浓度时间为8-72h，平均绝对生物利用度为80%；稳态分布容积约为10.3L；血浆白蛋白结合率99%；表观清除量平均为0.061 L/h；半衰期约为5d；性别、种族、年龄等对药动学几乎无影响，总的来说，药代参数方面的成药数据较好。

3. 国内外GLP-1/GIP双靶点药物开发格局

除已上市的替尔泊肽，全球进入临床阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂超过10余款。其中，国内品种最高临床阶段为临床II期，研发企业主要有博瑞医药、江苏豪森药业、福建盛迪医药（恒瑞子公司）、华东医药等；国外企业主要有Lilly、Amgen、Carmot Therapeutics等。

表1 全球临床阶段GLP-1/GIP药物开发进展（部分）