[干货]mRNA将成为医学的转折点——诺贝尔奖得主​德鲁·韦斯曼

文章来源：mRNA福星情报局

德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)博士致力于利用mRNA疫苗治疗癌症等疾病，然而，他没想到与前同事卡塔林.卡里科(Katalin Karikó) 共同创建的mRNA技术会对新冠疫苗至关重要，这为他们赢得了2023年的诺贝尔奖。

在两场访谈中，韦斯曼分享了mRNA背后的科学以及他创建mRNA疫苗技术的历程，该技术是BioNTech和Moderna研发新冠疫苗的关键技术，基于该技术的新冠疫苗在全球范围内使用了数十亿剂，拯救了数百人的生命。

左为韦斯曼，右为卡里科。两人因mRNA获得了诺贝尔生理学或医学奖

在我们讨论疫苗之前，您能否先解释一下 mRNA 和 DNA 的作用是什么?

当然。DNA包含我们所有的遗传信息，人体内的每一种蛋白质都在DNA中进行编码。身体利用 mRNA(信使 RNA)从 DNA 中制造蛋白质。酶从 DNA 上复制蛋白质，然后mRNA被传送到为核糖体，核糖体本质上是一台可以读取mRNA 中的代码并将其转化为蛋白质的机器，它类似于“中间人”。它位于DNA和蛋白质之间，负责在细胞中制造蛋白质。

人体的每个活细胞内都存在一个「核糖体」，可以理解为生产蛋白质的微型工厂。「核糖体」制造哪种蛋白质取决于它们收到的“蓝图”，而这些“蓝图”来自信使 RNA (mRNA) 分子。

因此，mRNA 疫苗的工作原理是我们将冠状病毒的刺突蛋白编码为mRNA。我们将其赋予细胞和核糖体，核糖体读取 mRNA 并产生刺突蛋白。然后，身体将这种刺突蛋白识别为外来蛋白，最终对它产生免疫反应。

您多年来一直致力于 mRNA 疫苗的研究。您能给我们介绍一下疫苗历程的一些历史吗?

23年前，我来到宾夕法尼亚大学，在复印机旁遇见了卡塔林.卡里科(Katalin Karikó)。我研究疫苗，她研究mRNA，但没有取得多大进展，那时mRNA领域也没有其他人取得进展。因此，我们开始研究免疫系统中的 mRNA，我们发现 mRNA 具有高度的炎症性，这是有问题的。因为如果你给病人注射 mRNA，并不想他因此而生病。最终我们弄清楚了是什么让产生的炎症，然后我们找到了如何避免产生炎症的方法，这是我们在2005 年的突破，它被称为核苷修饰mRNA。我们本质上所做的是改变 mRNA，这样我们体内的免疫系统就不会将其识别为外来物质。这就是 Moderna 和 BioNTech疫苗中使用的 mRNA技术。

您认为mRNA 操作也是治疗其他疾病的圣杯吗?

我认为该治疗平台具有巨大的潜力。在两家不同的公司手中，它对新冠病毒的的效果令人难以置信。我们现在正在对另外五种病原体进行临床试验。BioNTech 和 Moderna 正在进行更多的临床试验。治疗癌症的mRNA疫苗正处于2 期临床试验中，并且已经取得了巨大的成功。mRNA具有巨大的潜力，我猜它将成为医学的一个转折点，但你必须看到。

您认为mRNA疫苗比其他类型的疫苗有优势吗?如果是这样，我们在新冠中看到了什么?

Moderna 和BioNTech-Pfizer公司的两种mRNA疫苗是首批获得许可的疫苗。所以，这是我们得到的第一个比较，很难说它们谁更好。我们所知道的是它们的一大优点是制作速度非常快，如果你制造灭活病毒疫苗，那是一项繁重的工作，你必须弄清楚如何培养病毒，如何灭活它，如何纯化它，如何确保它的安全。对于 mRNA，您只需要知道蛋白质的序列(mRNA疫苗成分不包含病毒本身)。对于冠状病毒来说，这就是刺突蛋白，20多年来我们知道刺突蛋白是疫苗的主要成分。在新冠病毒序列发布的当天，我们为其制作了mRNA疫苗。所以他得制造速度非常快。而且他还是非常有效的。我们在临床试验和患者身上看到——它预防原始毒株任出现症状的有效率为90-95%，预防严重症状和死亡则100% 有效。我们将随着时间的推移了解更多。

2021年，七位mRNA疫苗贡献者获得了阿斯图里亚斯公主技术与科学研究奖，依次为 Katalin Karikó、Drew Weissman、Philip Felgner、Uğur Şahin、Özlem Türeci、Derrick Rossi 和 Sarah Gilbert 

mRNA疫苗和减毒疫苗提供的抗体有区别吗?

有一些差异，但尚未得到很好的研究。我们对动物模型进行了研究，发现 mRNA疫苗的抗体水平要高得多。即使在第三阶段试验中，接种疫苗的人体内的抗体水平也比恢复期患者高出约五倍。对于其他疫苗，解毒剂的水平通常与恢复期患者相似。因此 mRNA 疫苗可以产生更高水平的抗体。作为其中的一部分，其中一些抗体可以中和病毒——在病毒感染细胞之前将其杀死——这些抗体的水平也更高。我们正在做具体研究，疫苗可以识别刺突的特定部分，我们已经确定了mRNA诱导的一些，感染不会诱导的是一些保守的抗原，可能提供广泛的保护。这些都是新的和正在进行的研究。总体而言，mRNA疫苗比大多数其他疫苗更好。它能产生更高水平的抗体。

这些疫苗都是针对刺突蛋白的，当我们使用 mRNA 时，您使用的是刺突蛋白的离散区域，而传统方法则可能使用较大的片段。那么，例如，刺突蛋白中是否存在不易突变的区域，哪些区域是更好的靶标?

我的实验室正在做的另一件事是我们一直在研究泛冠状病毒疫苗，过去20年里已经发生了3次冠状病毒流行。如果不认为会有更多冠状病毒，那就太愚蠢了。未来肯定会出现更多的冠状病毒流行和潜在的流行病。我们去年夏天开始做的事情是尝试制造一种疫苗，以预防或预防任何可能感染人类的有害冠状病毒。我们的方式是，我们正在研究整个病毒的保守区域以及刺突蛋白的保守区域，并且我们正在尝试制造诱导这些反应的疫苗。我们已经取得了一些成功;我们已经研制出一种疫苗，可以预防 SARS(我们所知的第一种冠状病毒)和新冠病毒。所以看起来我们有潜力制造出泛冠状病毒疫苗。你是对的——它正在识别正确的免疫原、刺突蛋白的正确区域和整个病毒以用于疫苗。

我们对疫苗免疫反应的持续时间了解多少?

目前，Moderna 和 BioNTech-Pfizer正在测量一段时间内的抗体水平。我们可以预测，一年内接种疫苗的人可能会得到很好的保护，但我们不知道疫苗是否会持续一年、五年、十年。另一个问题是疫苗有两个作用——产生记忆和产生效应物，即活性抗体和T细胞。他们仅测量血液中的活性抗体。有些记忆 B 细胞反应非常快。据我们所知，您的血液中的抗体可能为零。但如果你有良好的记忆细胞，你就会做出足够快的反应，并且你会受到完全的保护。因此，这实际上是随着时间的推移对人们进行跟踪，看看他们何时再次开始感染这种疾病，这将告诉我们何时需要加强疫苗接种。

为什么我们需要多次注射才能使mRNA疫苗产生更多抗体?为什么多次注射后反应会更明显?延迟加强剂量有何表现?

这些都是很好的问题，但我们没有所有问题的答案。我们已经使用 mRNA 开发了大约 30多种不同的疫苗，涵盖从寨卡病毒到埃博拉病毒，再到生殖器疱疹、艾滋病毒、流感、丙型肝炎。其中一些疫苗只需注射一次即可发挥作用，另一些则需要多次注射。如果你看一下三期临床试验，Moderna 和 BioNTech的疫苗在单次[剂量]后有80%的有效率。我们不知道并且担心的是这种反应的持久性如何，这涉及到基础免疫学。在基础免疫学中，当你第一次看到病原体或抗原时，反应是有限的，通常不是很有效，免疫系统需要加强，即对该病原体的第二次观察才能做出更好的反应。这就是为什么大多数疫苗都会注射两次、三次、四次来增强和改善反应。我们在 mRNA 上看到了同样的情况，当某人接受加强免疫时，抗体水平会上升约10至20 倍。这就是为什么保护率从 80% 提高到 95%。我们现在正在研究它对寿命的影响。只有极少数人接种了单次mRNA疫苗。因此，很难知道一剂疫苗是否能为您提供多年的保护。但人们想要95%的保护率和良好的耐用性，这就是他们接种两剂的原因。

加强剂量的副作用怎么样?我感觉有点糟糕，我的几个朋友感觉很糟糕。还有一些人病得很重。有关于第二剂加强针副作用的任何数据吗?或者，这只是免疫系统有趣且个性化的一个例子吗?

如果你观察一下副作用，就会发现 80% 到 90% 的人会出现手臂酸痛、局部肿胀，还有一小部分人会出现全身反应。其实这告诉我们疫苗正在发挥作用。这是免疫系统对疫苗反应。它与制造无关，与疫苗的污染物或任何其他问题无关。它们似乎纯粹是我们的免疫系统的反应。在我看来，如果出现不良事件，那是一件好事，因为这意味着疫苗正在发挥作用。话虽如此，我们也正在研究此类不良事件较少的新型疫苗，以便疫苗具有更好的适应性。

我朋友的拇指根部的腕掌关节有一些常见的关节炎。在第二次注射后他的关节炎似乎发作了。当免疫系统因第二次/加强注射而增强时，这是你所期望的那种事情吗?

是的，我们只是不知道。因为第三阶段临床试验中，并不包括患有关节炎和自身免疫性疾病的人。目前动物研究或早期人体试验都没有科学证据表明疫苗会导致自身免疫性疾病的发作。但这并不是说，当您的免疫系统增强时，这种情况就不会发生……它有可能识别其他抗原，即它经常识别的自身抗原，这是一个需要我们继续研究的领域。

mRNA疫苗对癌症患者，尤其是白血病患者的效果是否较差?

当然，对于任何免疫系统受损的人来说，疫苗都不会起作用。如果任何人的B 细胞都被 CD19抗体或CD19 CAR-T耗尽，那么他们预计不会产生太多抗体反应。但他们仍然会产生一些T细胞反应，从而提供一些保护。我们还没有好的数据，但一个人的免疫抑制程度越高，他们对疫苗的反应就越差。

您认为mRNA疫苗针对新冠新变种的效果如何?

到目前为止我们所知道的是，mRNA 疫苗仍然对目前的所有变种有效。但我们不知道未来会出现什么变种......因此，令人担忧的是，未来可能会出现疫苗完全无法抵抗的变种。好在对于mRNA疫苗来说，疫苗更新会非常简单，我正在与BioNTech(德国mRNA巨头)的主管进行交谈，他说他们需要六周的时间将新疫苗接种到患者身上。因此mRNA技术可以让你非常快速地更新疫苗，我怀疑随着新变种的不断出现，更新疫苗将会变的非常重要。