探索“不对称有机催化”之旅，解开“生物正交与点击化学”之谜

近期，诺贝尔化学奖获得者Benjamin List教授及K. Barry Sharpless教授会来华分别参加第23届有机合成国际会议和2023 年顶科学术研讨会-生物正交和

不对称有机催化

2021年诺贝尔化学奖授予本杰明·李斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（David W.C. MacMillan），以表彰他们在“不对称有机催化的发展”上做出的贡献。最初，有机小分子催化是由诺贝尔奖获得者Wilhelm Ostwald提出来的，但其应用受限，例如，Knoevenagel反应，其中需要使用一级和二级胺作为羰基缩合的催化剂。Bredig首次使用奎宁生物碱进行不对称有机催化，这也打开了不依赖酶的不对称催化的大门。Wiechert和Hajos在20世纪70年代首次使用L-脯氨酸实现了不对称分子内羟醛缩合反应，然而，他们却忽略了对反应适用范围的进一步探索。

2000年，Benjamin List第一个实现了以L-脯氨酸为催化剂的不对称aldol反应和Mannich反应，同时，David W.C. MacMillan则利用(S)-5-苄基-2,2,3-三甲基咪唑烷-4-酮实现了不对称Diels-Alder反应，从而证明有机小分子催化具有反应的普遍性。其他研究学者也快速意识到可以利用形成烯胺或者亚胺离子来对胺进行活化，从而加速了有机小分子催化领域的迅速发展。自 2000 年以来，有机催化以惊人的速度发展。Benjamin List和David W.C. MacMillan直到今日也仍然是该领域的领导者，他们证明了有机催化剂可用于驱动多种化学反应。下面，简单介绍一下Benjamin List近几年取得的突破性研究成果。

2018年，Benjamin List教授等人报道了手性HB催化非活化烯烃的分子内氢官能团化的突破性进展。与经典的手性HB催化剂作用于底物中羰基、硝基、亚胺基、羟基等极性官能团的反应机制不同，他们精心设计的双轴手性磷酰亚胺催化剂可通过惰性烯烃分子碳碳双键的质子化作用启动反应，促使各种1,1-二取代的烯烃底物发生分子内氢烷氧基化反应，高对映选择性地得到一系列含季碳中心的α-四氢呋喃化合物。该方法还可用(-)-Boivinianin A等生物活性分子的合成，相关工作发表在Science 杂志上。

Science, 2018, 359, 1501

2022年，Benjamin List课题组设计并使用了一种仿酶穴状空腔结构的有机超强酸 IDPi 催化剂，成功实现了2-丁酮的不对称硅氰化反应，且对映体过量值高达96%。在这一反应中，该课题组有力地证明了有机催化剂经过设计，有优于包含酶催化剂在内的其他各种类型化学催化剂的前景。相关工作发表于Nature 。

Nature 605, 84–89 (2022).

2023年，Benjamin List课题组发展出的IDPi催化剂能够控制多种正离子，包括脂肪族氧碳正离子（oxocarbenium ions）和纯碳氢化合物碳正离子。基于此，Benjamin List尝试应用IDPi催化剂作为抗衡负离子，利用“不对称抗衡负离子导向催化”策略（ACDC）来实现单一催化循环光氧化还原催化。相关工作发表在Science 杂志上。

Science,2023, 379, 494-499

生物正交与

2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麦化学家莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal），美国化学家卡尔·巴里·夏普莱斯(K. Barry Sharpless)，以表彰他们 “对

1）2000年，Bertozzi利用该策略将叠氮和膦进行Staudinger ligation 反应来标记活体动物（图1.1）；

2）2002年，Cu（I）催化叠氮-炔-环加成反应（CuAAC）具有更快的反应速率和出色生物正交性，克服了上述膦易于氧化且难以合成的缺点，因此得到了快速的发展（图1.2）；

3)2004年，Wittig和Kreb发现了通过应变促进的叠氮-炔-环加成反应（SPAAC），也称为“无铜

4)2008年，Blackman等人成功开发了s-四嗪和反式-环辛烯 (TCO) 衍生物的环加成反应之间的逆电子需求Diels-Alder (iEDDA)反应，产生了比 SPAAC 反应更快的无铜

5)2014年， Sharpless发现的硫-氟交换法（SuFEx）作为一种无金属的

图1 经典的生物正交反应类型

因此，生物正交化学已经成为化学和生物学交叉领域的一门革命性学科，提供了一系列强大的工具来研究和操纵生物分子。在过去的五年中，该领域取得了显著的进展，在荧光成像、药物传递及治疗等各个领域取得了令人瞩目的进展。下面，简单介绍一下K. Barry Sharpless近几年取得的突破性研究成果。

2019年，Sharpless和上海有机所董佳家教授师徒联合发现一种安全、高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物氟磺酰基叠氮（FSO2N3）的方法。该化合物并不能按照预先设计思路进行SuFEx反应，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常高的重氮转移反应性和选择性。FSO2N3在进行重氮转移反应时，可以在温和条件下，以化学计量（1:1）的形式，快速、正交的将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该方法不仅为

Nature, 2019, 574, 86-89

2021年，K. Barry Sharpless和中山大学李苏华教授报道了通过双（芳基甲硅烷基醚）和SOF4衍生的双（亚氨基硫氧二氟化物）共聚合成一系列螺旋状SuFEx聚合物。高效的SuFEx反应性和强大的SuFEx支持的聚合后修饰的强大组合使合成材料能够合理控制成分、构象和功能。相关研究成果发表以题为“SuFExable polymers with helical structures derived from thionyl tetrafluoride”发表在Nature Chemistry上。

Nat. Chem. 13, 858-867 (2021).

参考文献

1.Nobuya Tsuji, Jennifer L. Kennemur,, Christophe Farès, Benjamin List., et al., Science, 2018, 359, 1501

2. Zhou, H., Zhou, Y., Bae, H.Y. et al. Nature 605, 84–89 (2022).

3.Sayantani Das., Benjamin List., et al., Science,2023, 379, 494-499

4.Li, S., Li, G., Gao, B. et al. Nat. Chem. 13, 858-867 (2021).

5.Genyi Meng, Taijie Guo, Tiancheng Ma, Karl Barry Sharpless, Jiajia Dong., et al., Nature, 2019, 574, 86-89