AP-SMALDI MSI | 点阵激光辅助局部给药可增强、加速和加深皮肤对5-氟尿嘧啶的吸收

2023-09-25 14:30:28, Create 科瑞恩特（北京）科技有限公司

摘要

局部应用5-氟尿嘧啶(5-FU)对非黑色素瘤皮肤癌的疗效欠佳，其原因是5-FU皮内渗透不足。

近年来，一种快速发展的模式——点阵剥脱激光(AFXL)辅助给药，该模式可以通过节段性阻断皮肤屏障来提高局部药物摄取。为此丹麦哥本哈根大学比斯堡医院 Merete Haedersdal教授团队研究了不同激光通道深度的AFXL对皮肤5-FU药代动力学和生物分布的影响。

该研究使用点阵10,600nm的CO₂激光对离体猪皮进行AFXL剥蚀，产生消融区(MAZ)，达到真表皮交界处(MAZ- ed)、浅层(MAZ- ds)或真皮中层(MAZ- dm)。分别在4h和24 h (n =55)时测定Franz扩散细胞中5-FU浓度。HPLC定量了全层皮肤、100μm ~ 1500μm特定皮肤深度和经皮受体区室中的5-FU。基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI-MSI)可视化呈现了选定样本中的5-FU组织分布情况。

结果表明，与非激光剥蚀的对照样品相比，AFXL显著增强了5-FU的总释放量(Fig. 1)，较深的激光通道增加了皮肤内5-FU的递送量。

Figure 1: Impact of laser-channel depth on total intracutaneous 5-fluorouracil (5-FU) deposition in full-thickness skin (A) and biodistribution at 100µm (B), 500µm (C) and 1500µm (D) skin depth versus unexposed controls, quantified by HPLC and presented as medians with interquartile ranges (IQR).

相较对照组，AFXL照射皮肤在4小时内5-FU快速沉积，5-FU沉积增加到2.294 mg/cm3(MAZ-ed区的摄取率4.59%)， 4.124 mg/cm3(MAZ-ds区的摄取率8.25%)和4.707 mg/cm3(MAZ-dm区的摄取率9.41%)，分别增加了24、43和49倍(图2)。

Figure 2: Impact of laser-channel dimensions on enhancement ratio of total and deep intracutaneous 5-fluorouracil (5-FU) uptake relative to 24-hour control skin.

MALDI-MSI分析表明，与未暴露AFXL的对照样品相比，AFXL增加和加深了总5-FU递送量(图3)，该结果与HPLC结果一致。对照组5-FU的检测在24 h后仍局限于皮肤浅层，且不规则。相比之下，4小时后，AFXL样本中5-FU沉积量增加且更均匀，与对照组的24小时结果相比，穿透深度显著增加。

Figure 3: 5-Fluorouracil (5-FU) biodistribution in AFXL-exposed and unexposed full-thickness control skin imaged by qualitative matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI).

MALDI-MSI证实，与未暴露AFXL的对照样品相比，AFXL样品中5-FU的递送明显增强和加速，药物分布更加均匀(图4)。与全层样品相对应(图3)，在100µm和500µm深度的皮肤凝血区中，5-FU均清晰可见。同样的，毛囊区的摄取量也显著增加。5-FU在1500µm皮肤深度的区域在4小时后被检测到，表明AFXL加快皮肤深层的递送时间，而对照样本在4小时和24小时只显示出少量的5-FU。

Figure 4: 5-Fluorouracil (5-FU) deposition at 100µm, 500µm, and 1500µm skin depths in AFXLexposed and unexposed control skin imaged by qualitative matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI).

总结

综上所述，AFXL促进局部5-FU摄取增强和加速，且加深整体的生物分布。5-FU的沉积受激光通道深度的影响，激光通道越深，5-FU的透皮深度和浓度越高。该研究中AFXL辅助给药有潜力提高清除率，缩短治疗周期和缩减半衰期，从而降低对用药依从性和治疗效果的影响。

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