特邀专访西交利物浦大学傅磊教授：专注细胞能量代谢分析，聚力药物研发创新平台

2023-08-15 09:57:34, 安捷伦细胞分析安捷伦细胞分析事业部（BioTek）

一切生命都离不开能量，作为生物体结构和功能的基本单位，细胞也不例外。细胞需时刻调节自身代谢使其适应营养供应的变化来保持生物能量稳态。如果人体出现细胞能量代谢稳态的失调，往往意味着疾病袭来，但对科学家而言，细胞能量代谢的研究对理解生命活动，发现治疗靶点却有着莫大的意义。

西交利物浦大学慧湖药学院副院长傅磊教授长期专注于代谢与退行性病变药物和天然产物研究及相关药物筛选及药效验证。在他开展的诸多研究中，专长于细胞能量代谢分析的安捷伦 Seahorse XF Pro 起到了重要的推动作用。近日，丁香园特邀傅教授就其研究状况及 Seahorse XF Pro 使用体验等话题进行了分享。

聚焦社会重大需求，开拓药物研发新路径

随着工业化、城镇化、人口老龄化进程加快，我国居民生产生活方式和疾病谱不断发生变化。心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等慢性非传染性疾病导致的死亡人数占总死亡人数的 88%，导致的疾病负担占疾病总负担的 70% 以上。

傅磊教授在慢病领域已深耕近 20 年之久，为了响应重大社会需求，课题组进一步将研究内容聚焦于代谢性和退行性病变。他介绍说，课题组经过多年布局与积累，在新药临床前研发方面，已经覆盖了新化合物的源头制备和获取、体外试验及动物实验的全过程。

其中新药获取主要基于有机合成和天然产物提取这两个方法，而药效研究和验证更多利用各种细胞水平的技术手段，比如利用一些最新的仪器设备检测细胞的能量代谢过程，观察细胞在代谢过程中怎样获取能量，如何通过小分子物质的干预调节能量供给过程，从而实现疾病的治疗等。

近年来，细胞能量代谢与部分疾病发生发展的密切关系逐步得到阐明，使之有可能成为未来治疗的靶点，故而赢得了学术界的格外关注。在检测领域，也出现了安捷伦 Seahorse 系列等具有亮眼表现的仪器设备。

2022 年，Seahorse XF Pro 分析仪正式推出，该仪器使用无标记传感器测量细胞呼吸、糖酵解和 ATP 生成，集成了改进的硬件、软件和工作流程功能，尤其在药物开发及毒性研究项目中，大幅提升了性能并改善了客户体验，为此在 2023 年美国实验室及临床医疗展览会（SLAS）上荣获 “ 2022 年度药物发现和研发产品奖”的殊荣。

作为 Seahorse XF Pro 分析仪的早期用户之一，傅教授对其卓越表现给与了充分的肯定。他表示，此前检测细胞能量代谢的手段有诸多局限，更多是观察细胞形态的改变及存活情况等，难以从源头上实现快速精准检测。而Seahorse面世之后，可以在细胞样本中迅速发现能量代谢的变化，目前课题组在进行药物筛选时，很多都会选择在 Seahorse 上进行。

从线粒体代谢中寻找疾病治疗新靶点

傅教授课题组长期关注线粒体活性调控机制的创新研究，他介绍说，线粒体是细胞内氧化磷酸化和产生ATP的主要场所，可为细胞活动提供化学能，也为机体提供热量，但同时也会有活性氧等副产物。线粒体的功能随年龄增加而衰退，导致衰老相关疾病的发生，如肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病及癌症等。

因此通过细胞水平和动物模型等体内外研究，筛选高活性线粒体调节剂，有望从中找到维持线粒体健康状态，延缓乃至逆转相关疾病发生发展，延长健康寿命的的创新药物。

课题组在这一研究方向上已连续取得了诸多发现。就在不久前，傅教授团队在 Front. Oncol.上发表论文，阐述了线粒体呼吸抑制阻遏甲状腺乳头状癌的机理。他提到，在开展这项研究的过程中，Seahorse XF Pro 分析仪发挥了重要作用。为研究结论提供重要依据的耗氧率、细胞外酸化率及细胞三磷酸腺苷水平等指标数据均出自 Seahorse XF Pro。

除了围绕线粒体进行深入研究外，从天然产物中筛选有效药物也是傅教授非常关注的领域。2022 年，课题组发现海洋生物海鞘中富含的缩醛磷脂或具有抑制甚至逆转认知衰退的功效，相关论文已发表在 Frontiers in Molecular Biosciences 杂志上。傅教授透露，这篇论文上线后，浏览量是同期其他论文的10倍以上，而且还吸引了许多大众媒体的关注。

论文的第一作者，目前正在傅教授课题组进行博士后工作的辜金鑫博士全程参与了这项研究。他介绍道，缩醛磷脂是神经细胞膜结构中的重要组分，对于维持线粒体呼吸、神经突触正常行使功能可能具有重要作用。后续还会将这项研究向纵深推进。目前的计划是以秀丽隐杆线虫为模式生物，借助 Seahorse 研究缩醛磷脂对线虫线粒体呼吸功能的影响。

借力 Seahorse XF Pro 提升药物研发效率

Seahorse XF Pro上市一年多以来，已经参与到傅教授课题组的多项研究。这款仪器在实验室实际应用中的性能表现和操作易用性如何，针对这些问题，课题组里对使用Seahorse XF Pro拥有较丰富经验的张阳博士分享了他的一手心得体会。

张阳博士表示，对于代谢性、退行性病变及肿瘤药物为主要研究对象的实验室来说，确有必要配备可以实时监测活细胞能量代谢的仪器，特别是涉及到大量化合物筛选工作时，Seahorse XF Pro 的到来，可以极大提高筛选效率。

他介绍说，Seahorse XF Pro一年多使用下来，感触最深的首先是这款仪器检测数据的一致性和可重复性非常令人满意。比如 Seahorse XF Pro M 细胞培养板可有效降低边缘效应。Wave Pro 软件升级了数据质量检查功能，可以自动标记错误数据并排除离群值等。

其次，在研究当中，发现有些化合物对线粒体具有很强的抑制活性，能够将有氧呼吸抑制到非常低的水平。在这种情况下，Seahorse XF Pro 凭借其超高的灵敏度，依然能得到准确的结果，这对于扩大代谢受损样本的检测范围非常有利。

第三，由于 Seahorse XF Pro 的灵敏度较高，因此对待检细胞的数量有一定要求。通过与安捷伦 Cytation 5 细胞成像多功能微孔板检测系统联用，可以实现基于细胞计数的数据标准化，在不损失样本的情况下，对比不同孔、细胞板甚至是不同实验批次的数据，从而得到更具生物学意义的实验结果。

谈及 Seahorse XF Pro 与安捷伦其他细胞分析设备的联用，傅教授还有着更大的想法。目前实验室拥有 Seahorse XF Pro、Cytation 和质谱等一系列安捷伦的设备。如果未来能有一个平台，将这些设备整合在一起，释放更多协同效应，令原本耗时较长才能完成的研究任务，或许短时间就可以得到结果，这对药物发现势必可以起到有力的推进作用。

迄今为止，使用过 Seahorse 的研究论文总计已经超过 6000 篇，其中发表在 CNS 上的重磅成果不胜枚举。随着细胞能量代谢分析和细胞分析技术在生命科学和医药研究中扮演的角色愈加重要，Seahorse 的未来表现值得期待。

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关于安捷伦

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