探索阿尔茨海默症的疗法:单抗药物为我们带来什么?

2023-08-10 19:11:34, 景辉 丹纳赫生命科学




阿尔茨海默症是一种严重的神经退行性疾病,影响全球数千万人的记忆力、思考能力和行为模式。根据世界卫生组织的数据,目前全球有超过5000万的阿尔茨海默症患者,且预计到2050年这个数字可能会翻倍。这种疾病的发病率随着年龄的增长而显著增加,尤其在65岁以上的老年人群中更为常见。


阿尔茨海默症对个人、家庭和社会的经济负担非常沉重。它不仅影响患者的生活质量,还会对患者家人造成情绪、经济和生活的压力。此外,随着患病人数的增加,全球卫生系统将面临巨大压力,因为需要为患者提供医疗服务和长期护理。





阿尔茨海默症的主要成因和生物标志物

尽管阿尔茨海默症的确切原因尚未完全明确,但是研究者们普遍认为它可能与遗传、环境和生活方式等因素有关。遗传因素在家族性阿尔茨海默症中起着主要作用,而在散发性阿尔茨海默症中,生活方式和环境因素可能是更为重要的诱因。


从病理学角度来看,阿尔茨海默症患者的大脑中会出现两种特征性的改变:一是脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积,形成所谓的老年斑;二是神经细胞内tau蛋白的过度磷酸化,形成所谓的神经纤维缠结。这两种改变对阿尔茨海默症的诊断和治疗方法的开发具有关键的意义,它们也是目前阿尔茨海默症药物研究的主要靶点。


阿尔茨海默症的治疗方案

阿尔茨海默症的治疗目前还没有根治方法,主要是通过药物和非药物疗法来缓解症状和延缓疾病的进展。药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、卡巴拉嗪等)和NMDA受体拮抗剂(如美替沙酮),它们可以改善患者的记忆和认知功能,但不能阻止疾病的进展。


非药物疗法则包括生活方式的调整(如适当的体育活动、均衡饮食和充足的睡眠),以及认知训练和物理疗法等。这些方法可以帮助患者改善日常生活能力,提高生活质量,但同样不能阻止疾病的进展。


2023年7月6日,FDA宣布将阿尔茨海默病新药lecanemab(商品名Leqembi)转为传统批准,这也是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。这标志着,利用单抗药物作为阿尔茨海默症治疗手段的可行性得到了认可。



为什么是单抗药物?以往的AD治疗单抗药物研究

近期单抗药物lecanemab对于阿尔茨海默症治疗的成功,重新引起了科学研究者们对单抗药物的关注。与传统化学药物或其它治疗方案相比,单克隆抗体药物有一定独特的优点:

1. 高度特异性:单克隆抗体药物可以高度特异地针对特定的生物标志物。针对阿尔茨海默症,lecanemab能够特异地结合溶解态的Aβ蛋白,这种特异性的结合可以减少非特异性的副作用。

 2. 精确的作用机理:单克隆抗体可以通过非常精确的方式进行作用,如阻止特定靶点的功能、诱导细胞毒性、中和特定蛋白等。这意味着单克隆抗体可以非常精确地调控病理过程,从而提供更有效的治疗策略。

 3. 免疫系统的利用:单克隆抗体可以利用人体的免疫系统来达到治疗效果。例如,它们可以被设计成吸引免疫细胞到病变区域,或者改变免疫反应的性质。这使得单克隆抗体具有传统化学药物难以比拟的潜力。


过去的研究主要集中在几种靶点,如Aβ蛋白、Tau蛋白等。以下是一些具有代表性的AD单抗药物:

  • Aducanumab(阿德卡舒马):这是一种针对溶解态Aβ的单抗药物,由Biogen公司开发。其设计目的是消除Aβ斑块。尽管在2019年出现一次失败的III期临床试验,但它在2021年仍获得了美国食品药品监督管理局的有条件批准,因为一部分数据表明它可能能改善患者的认知功能。然而,其有效性仍存在争议。

  • Bapineuzumab和Solanezumab(索拉尼马布):这两种药物分别由Pfizer和Eli Lilly公司开发,均针对Aβ蛋白。它们在III期临床试验中未能显示出改善患者认知功能的效果,因此未能获得批准。

  • Crenezumab:这是Roche公司开发的一种针对Aβ的单抗药物。虽然在II期试验中显示出一定的疗效,但在III期试验中并未表现出显著效果。

  • Gantenerumab:这也是Roche公司开发的一种针对Aβ的单抗药物。其在II期临床试验中并未显示出显著效果,但在剂量增大后,对病理标志物有所改善,目前正在进行III期试验。


针对Tau蛋白的药物研发则相对较少,但同样面临挑战:

  • Semorinemab:这是一种针对Tau蛋白的单抗药物,由Roche公司开发。在II期临床试验中未能达到预期的临床终点。


这些失败的原因多样,包括药物不能改变疾病进程、临床试验设计存在问题、副作用过大等。


lecanemab的作用机制,与过往的单抗药物的区别,获批成功的关键

Lecanemab 是由生化制药公司Eisai和生物基因技术公司Biogen联合开发的一种单克隆抗体药物,其主要靶标是溶解态的β-淀粉样蛋白(Aβ)。


我们知道,阿尔茨海默症的一个主要病理特征是大脑中Aβ斑块的沉积,这些斑块的形成是由于Aβ蛋白片段在神经细胞间积聚并形成纤维状结构的结果。然而,越来越多的证据表明,这些大的、可视的斑块可能并非Aβ病理过程中最有“毒”的形态;相反,一种称为溶解态Aβ的小分子聚集体可能才是导致神经毒性的真正元凶。


Lecanemab的作用机制就是针对这种溶解态Aβ。它可以特异性地识别并结合溶解态Aβ,阻止其进一步聚集,从而防止毒性斑块的形成[1]。这种机制有别于之前多数针对Aβ斑块本身的治疗策略,可以被看作是在阿尔茨海默症病理过程的更早阶段进行的干预。



在临床试验中,使用lecanemab治疗的患者显示出大脑Aβ水平显著降低[2],这通过PET显像技术得到了证实。同时,一部分患者的认知能力也得到了改善,尽管这一效果还需要进一步的研究来确认。



因此,Lecanemab的作用机制,针对性的靶点以及在临床试验中的初步效果,都为它成为阿尔茨海默症治疗的一个重要突破提供了支持。而且,它的成功也为其他正在开发的针对Aβ溶解态的药物提供了一条可能的道路。


展望

阿尔茨海默症的治疗领域长期以来一直充满了挑战。多年的研究、无数的临床试验,以及大量的投资都未能产生一个既安全又有效的治疗方案。单克隆抗体药物在阿尔茨海默症的治疗中已经尝试了多年,但是大部分都因为无法达到预期效果或者因为副作用而失败。在这样的背景下,lecanemab的出现,无疑带来了一线希望。


首先,lecanemab的成功证实了靶向Aβ策略的有效性,尤其是针对溶解态Aβ的干预。它的成功强调了在疾病早期阻断病理过程的重要性。这将有助于指导未来的药物开发,特别是对于其它类型的单抗药物的开发。


其次,lecanemab的成功也可能会激发新的研究热情和投资,推动阿尔茨海默症治疗研究和临床实践的进一步发展。例如,鉴于Aβ溶解态在病理过程中的关键作用,研究人员可能会寻找新的方法来识别和量化这种毒性物种,以提高疾病的早期诊断技术和治疗成功率。


目前lecanemab的疗效仍需进一步验证。另外,尽管lecanemab的目标是病理过程的早期环节,但对于已经形成的Aβ斑块,它可能无法产生显著的治疗效果。因此,我们仍然需要开发新的治疗策略,比如针对Tau蛋白或神经炎症等其它病理途径的药物。


总的来说,lecanemab的出现对阿尔茨海默症的治疗具有深远的影响。尽管它不是终极解决方案,但它的成功将为我们在这个领域的未来研究带来宝贵的启示和鼓舞。我们期待更多的研究和试验,以找到更有效的阿尔茨海默症的治疗方法。


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参考文献

[1] Söderberg, L., Johannesson, M., Nygren, P., Laudon, H., Eriksson, F., Osswald, G., Möller, C., & Lannfelt, L. (2023). Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab - Binding Profiles to Different Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer''s Disease. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 20(1), 195–206. https://doi.org/10.1007/s13311-022-01308-6

[2] van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in Early Alzheimer''s Disease. The New England journal of medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948


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