QbD在工艺和杂质控制策略中的应用——Luminata的功能应用

图1：Luminata工作流——专为管理杂质数据而设计的软件

以阿戈美拉汀药物的工艺生产过程为例。阿戈美拉汀是一种中枢神经系统药物；如图2所示，阿戈美拉汀是通过五步工艺路线合成的，其中涉及两种起始原料和4个中间体 。在工艺生产中采用HPLC/UV/MS作为反应及杂质检测方法。

图2：阿戈美拉汀的合成工艺路线

Luminata中可查看合成工艺路线图，每步反应中产生的杂志，如图3所示。Luminata可以使用户快速定位要关注的化合物，采用不同的颜色区分不同的化合物性质。绿色代表起始原料，绿色代表中间体和产品，橙色代表杂质。对于杂质，Luminata中可以直观显示杂质的命运，采用不同的箭头颜色显示杂质的来源及去向。蓝色箭头代表上一步残留下来的杂质，绿色箭头代表杂质结构被转化，生成新杂质。

Luminata中可以随着项目进度，灵活更新未知杂质结构和数据。无论是从上一步残留下来的反应原料还是新产生杂质，可先以文本标签形式插入工艺图中，如图3所示。一旦识别出杂质结构，软件自动将文本标签替换为化学结构，省去了人工转录数据，节省时间。并且有关杂质结构确认的相关数据也可以存储到对应的结构下，可以快速进行查看及确认。发现杂质结构解析错误时，可以直接在Luminata界面快速对杂质结构进行修正。

图 3：Luminata 提供了包含各个步骤杂质的Process Map

此外，Luminata可便于用户确定结果的准确性。工艺图中每一步反应的分析数据能以“Live”形式，直接关联到对应的反应步骤中，如图4所示。将“Live”分析数据与工艺反应相关联后，只需点击“Process Map”中的化合物文本标签或结构，即可动态查看解释完成的质谱、标记完成的色谱、供确证参考的质谱或核磁谱等，来确认峰面积比值和化学结构的准确性。

Luminata可便于用户进行详细分析和快速决策。可对各个批次各个步骤进行数据统计，来比较不同批次相同步骤的杂志种类和水平，比较不同步骤相同杂质的水平，如图4所示。用户可以根据QbD原则快速评估杂质控制策略的有效性和效率。

图4：自动生成的汇总表用于跟踪杂质对应的检测结果

化学信息的汇编使用户能够审查批次间的工艺重现性和稳健性。将所有与工艺相关的信息整合在一个应用程序中，保证了整个项目团队能够获得最新的信息。团队成员可以搜索、审查和编辑数据，以上功能将带来有效的协作和项目管理。