TCR-T：实体瘤“攻坚手”的研发挑战与应对策略之靶点/抗原筛选及验证

什么是TCR-T

肿瘤，一种令人闻之色变的疾病。纵观人类医学史，治疗肿瘤的方法从手术、放/化疗、靶向药物治疗再到时下大热的细胞治疗，无一不展现着人类面对这种恶疾时不断追求更有效、更安全治疗手段的勇气和智慧。

在目前的细胞疗法中，CAR-T无疑是成功的。它在血液瘤领域大杀四方，无论是已经上市的产品，还是处于临床开发阶段的疗法，所披露的数据都让人为之鼓舞。但它又不是完全成功的，实体瘤复杂的肿瘤微环境、狡猾的免疫逃逸机制、抗原异质性等因素，导致了CAR-T疗法对战实体瘤时，难以“近身”，不可避免的出现了“疲软”，这也是实体瘤难治的症结所在。

TCR-T疗法是指通过筛选和鉴定能特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因工程改造来自患者外周血的T细胞，然后将改造后的T细胞回输至患者体内，使其能特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。由于其既能够靶向细胞表面蛋白质，又能靶向胞内蛋白质的特性，成为了当仁不让的实体瘤冲关“种子选手”。

TCR-T疗法 VS CAR-T疗法

由于同为改造T细胞的过继细胞疗法，CAR-T疗法与TCR-T疗法常常被用来比较。

其一在于都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）；

其二是治疗流程类似，都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。

总体来说，TCR-T可以靶向的靶点不仅包括细胞表面抗原，还包括细胞内部抗原。因此，TCR-T技术拥有比CAR-T更广泛的应用，特别在实体瘤领域，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透，这也帮助TCR-T技术在实体瘤领域发挥更大的作用；而且，TCR-T引入的是完全人源化的结构，不易引起机体的免疫排斥，抗体产生的概率低，安全风险也大大降低。

TCR-T靶点/抗原筛选及验证

虽然TCR-T有上述种种优势，但目前已证实能够用于TCR-T的有效和安全免疫治疗的肽抗原靶点非常有限，而有限的可用靶点也面临研发扎堆的风险。根据临床试验注册数据显示，TCR-T在研靶点中，NY-ESO-1占到开发总量的37%。为此，寻找新靶标成为TCR-T技术开发中亟待突破的挑战。而肿瘤细胞广泛共享的免疫原性新抗原的出现，可能构成未来TCR-T发展的可行靶标。

高分辨质谱（HRAM MS）已被证明是促进从肿瘤细胞直接识别HLA－I结合肽的强大的高通量方法。在这种方法中，通过免疫沉淀（IP）从肿瘤组织或细胞系中分离HLA－I／肽复合物，然后从HLA－I分子和用于IP的抗体中分离结合肽抗原并进行检测，该方法允许每个肿瘤样本识别数千个肽靶点，目前已用于识别胶质母细胞瘤（GB）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和结直肠癌（CRC）等的HLA－I配体。

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