“新”预测性生物标志物PSI（细胞多功能指数）助力肿瘤免疫治疗研究

谈肿瘤治疗，或者说肿瘤治疗的生物标志物，要先看一下肿瘤治疗的历史。作为人类健康巨大威胁的肿瘤疾病，人类在与之对抗时经历了数个阶段，主要包括：

1940年之后

使用细胞毒性化疗药物进行肿瘤细胞的直接杀伤

2000年之后

出现靶向治疗药物

2010年之后

出现以免疫检查点抑制剂和细胞治疗为代表的免疫治疗

治疗的原理也从杀死快速分裂的细胞或者特异性杀死癌症细胞，到针对的是免疫细胞而不是癌症细胞，提升患者免疫能力，从而杀伤肿瘤的治疗路线。

在疗法变化的过程中，肿瘤治疗的生物标志物及研究人员对于肿瘤生物标志物的理解也呈现不同的阶段性。在12月7日，CDE发布《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》（下文简称为《指导原则》）中也提到了在肿瘤领域，生物标志物通常是由肿瘤细胞或非肿瘤细胞产生的、反映体内肿瘤细胞或非肿瘤细胞存在和变化的生物学物质，这是生物标志物的物质性。在新的免疫治疗阶段，已有的PD-L1表达、TMB、DDR等生物标志物无法完全满足临床需求，免疫联合治疗的生物标志物亟待探索，尤其是后线治疗时难以取到组织样本，有效的预测性血液标志物亟待发现。免疫细胞和肿瘤细胞在肿瘤微环境中的相互作用错综复杂，结合多指标来预测免疫效果是未来的趋势。《指导原则》也提到，根据功能特点不同肿瘤治疗生物标志物主要分为六大类：

1 ►诊断性生物标志物

2 ►预后性生物标志物

3 ►预测性生物标志物

4 ►药效学生物标志物

5 ►安全性生物标志物

6 ►监测性生物标志物

这些生物标志物有的是预后性生物标志物，有的是预测性生物标志物；有的则兼具预后性和预测性。

《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》

《指导原则》指出，生物标志物是提高药物研发效率的重要工具，探索具有不同作用的生物标志物，应贯穿于早期研发、临床前研究和整个临床开发阶段。生物标志物的功能各有不同，应根据不同药物研发阶段的应用目的，合理选择和使用生物标志物。生物标志物在临床研究及研发中起到很重要的作用。据统计，在2011~2020这10年间使用生物标志物对患者预先进行筛选的药物开发项目最终获批的成功率达到15.9%，是未使用生物标志物的项目的2倍以上。在免疫治疗的药物研发过程中，生物标志物呈现出了新的特点，发布在Current Opinion in Chemical Biology杂志上的一篇综述，就免疫治疗生物标志物，提示免疫治疗的分子标志物复杂程度更高，但仍有内在规律可循，即生命的中心法则。这其中主要涉及到基因组学，转录组学和蛋白组学三个层面。

IsoPlexis的单细胞蛋白组技术在肿瘤免疫治疗方面体现出了独特的优势，其最主要的特点是能够通过体外的单细胞层面的检测，与体内结果建立联系。这种联系的建立意味着研究者可以进行多场景的应用，包括在临床实验患者入组前对患者进行评估，包括在临床实验后找到某种阈值去指导患者选择更好的治疗策略，并有可能建立新的诊断方法和流程等。所以单细胞蛋白组技术得到的数据是有预测性的，属于《指导原则》中提到的预测性的生物标志物。而之前预测性生物标志物，例如基础研究发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因之一，在 ALK抑制剂临床研发中采用富集设计，选择具有ALK融合基因的晚期 NSCLC患者作为研究人群开展研究。这种基因层面的标志物与临床的相关性较弱。而单细胞蛋白组学的数据可以直接与包括患者是否应答、治疗中的副作用、治疗几年后患者的生存率等临床指标建立统计学意义相关性，相对于其它预测性生物标志物显示出了更大的确定性。

这些特点也体现在了诸多的研究案例中，如Kite Pharma临床实验中，在细胞治疗前使用多种技术表征每一个入组患者CAR-T细胞，其中包括CAR-T细胞的多功能性和细胞多功能指数PSI。与临床结果进行比对，治疗后按照患者对治疗是否应答将患者分为应答组和未应答组。两组之间只有代表细胞多功能性的PSI指数存在显著的统计学差异（图1），其它的包括群组水平检测CAR-T细胞分泌的细胞因子浓度，以及流式检测CAR-T细胞中的亚群比例等结果是不存在显著统计学差异的。

图1：Kite Pharma临床实验结果

应答组和未应答组间指标的统计学差异

在MD Anderson癌症中心和NKTR联合进行的纳武单抗和NKTR-214联合治疗黑色素瘤的临床实验中，治疗后一周患者外周血中CD8+ T细胞的细胞多功能性和PSI指数不仅与患者对治疗是否应答相关（图2），而且治疗一周之内的PSI差异与三年内患者的无进展生存率相关，差异大的患者生存率高（图3）。此外，作为实体瘤研究，相比于后线患者实体肿瘤组织的难于获得，血液样本来源的生物标志物也符合《指导原则》提到的生物标志物开发的可行性原则。

图2：纳武单抗和NKTR-214联合治疗一周的PSI差异

图3：PSI差异与无进展生存率相关

这两个案例中，单细胞蛋白组学表征的细胞多功能性和PSI指数表现出了很好的预测性，这种预测性体现在治疗前对疗效的预测，治疗开始很短时间内表现出的差异能够一方面预测治疗的应答，另一方面预测患者在更长时间段内的生存率。当然，在其它的研究项目中，PSI也在很多领域的研究中体现出了其预测性和相关性。这也使PSI可以被开发成为一个可靠的生物标志物。如《指导原则》中提到，“通过有效的生物标志物精准筛选潜在获益人群，有助于提高临床试验成功率，同时还能避免将获益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性风险之中。” PSI这样一个与临床治疗结果能够建立相关性的生物标志物，能够为研究者提供一个可靠的标准。可以在肿瘤治疗基础研究中，作为筛选候选物、评价治疗策略、评估联合治疗的可行性、验证研究者新的想法等；在临床前和临床研究中加速研究进程、评估入组患者、调整治疗策略、评估治疗的效果；从而提高肿瘤治疗从基础研究到临床研究整个过程的研究成功率。

现在，肿瘤治疗尤其是肿瘤免疫治疗这样竞争激烈的研究领域，为了能够使研究的药物尽早上市，减少研发风险，需要研究者创新实践，寻找全新、“原研”的生物标志物，实现源头创新。随着中国出现做更多真正的First in class药物的企业，将会更加重视生物标志物的研究。IsoPlexis单细胞蛋白组技术表征的细胞多功能性和细胞多功能指数PSI是经过众多知名药物研发企业和学术机构验证的可靠的生物标志物，正不断为肿瘤治疗贡献力量！

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