绘谱导读 | 2023年1月代谢组学文献精选

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01

首先利用他莫昔芬诱导CDX2-CreERT2小鼠构建了单基因SingleMut、双基因DoubleMut和三基因突变TripleMut模型。后者小鼠生存期更短，肿瘤数量增加并发生转移。且只有TripleMut小鼠模型对PD-L1抑制剂免疫治疗具有耐药性。

基因集富集分析发现TripleMut小鼠的适应性免疫和T细胞功能相关通路显著下调，存在更明显的T细胞功能障碍。Hnf4a、Otc和其他氨相关基因的下调，其结肠上皮氨染色显著增加。临床上可通过氨相关基因表达情况对结直肠癌患者进行预后分层。

T细胞靶向代谢组学分析显示氨处理影响最多的是氨基酸、尿素循环和烟酰胺代谢物，同时糖酵解和三羧酸循环没有显着改变。在T细胞中观察到活性氧（ROS）和脂质过氧化显著增加，但在CRC细胞系中无，证明高氨水平通过转硫途径的失调诱导T细胞氧化应激。

饮食中添加氨的小鼠接受鸟氨酸治疗后，血清氨显著降低，T细胞增殖增加，T细胞功能恢复。另外， PD-L1抑制剂和鸟氨酸联合治疗可显著抑制T细胞衰竭，促进T细胞浸润。

02

将年轻小鼠粪便菌群移植(FMT)给老年小鼠FMT-YA，首先观察到老年受体小鼠淋巴细胞分化显著增加，骨髓分化显著减少，而来自年轻小鼠的 FMT 使衰老的造血干细胞恢复活力，增强了短期和长期造血再生能力。

单细胞RNA测序发现年轻小鼠的FMT减轻了老年体内的炎症信号，上调了FoxO信号通路，并促进了HSC在衰老过程中的淋巴分化。

接着对FMT后的小鼠粪便样品进行了LC-MS非靶向代谢组学分析，结果显示色氨酸相关代谢产物，如色氨酸、吲哚-1-乙酸（IAA）、吲哚和吲哚-3-甲醇，在FMT-YA小鼠中显著上调。FMT-YA小鼠中富含与各种氨基酸相关的途径，尤其是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸相关代谢产物。Spearman的相关分析发现Lachnospiraceae菌与色氨酸、吲哚和吲哚衍生物呈正相关。

色氨酸和吲哚-3-甲醇的补充增加了骨髓中白血球数量，尤其后者处理的小鼠显示出长期HSC的数量增加，提高了长期HSC的植入效率，促进了造血的恢复，使得老年HSC恢复活力。补充Lachnospiraceae菌也有相似的作用。

03

对232名单胎妊娠妇女的阴道样本作代谢组学分析，共有635种的代谢物被量化；阴道微生物组可聚集为明确定义的社区状态类型（CST），与代谢物间存在强烈的对应关系。六个“代谢物簇”（MCs A-F）中MCA-B与黑人女性的sPTB显著相关，且代谢组比微生物组能更好地捕捉与黑人女性早产的关联。

二乙醇胺等3种外源性代谢物在sPTB中有较高水平，二乙醇胺与较低的胆碱和甜菜碱水平有关；在黑人女性中，酪胺等5种代谢物与sPTB呈负相关；包括脯氨酸在内的7种代谢物与结核病相关；13种代谢物与极sPTB相关，乙二胺四乙酸在极和非常PTB中显著增加。

关联网络揭示微生物-代谢物关联与种族和sPTB时间之间的相互作用较弱；决策树模型建立结果表明基于代谢组的模型与结合临床、微生物组数据的模型获得了相似的准确性。两个独立队列验证了代谢组模型对sPTB早期诊断的有效性，并通过SHapley加法解释评估了每个特征对模型的贡献。

04

对从胚胎第10.5天（E10.5）到出生后第5周（8W）的8个不同时间点收集的小鼠心脏组织进行磷酸化蛋白质组学、蛋白质组学、代谢组学和转录组学的多组学分析，主成分分析（PCA）和无监督分层聚类结果揭示多组学数据呈现明显的时间依赖性分离。

使用无监督K均值聚类将小鼠心脏发育的十个时间点分为四个阶段，发现I期（E10.5-14.5）的基因表达和磷酸化间有显著更高的相关性，这证实了磷酸化强烈参与了早期心脏发育过程。多组学下的基因本体（GO）分析揭示丰富心脏发育和成熟的常见和特定途径。

磷酸化蛋白质组与体外细胞实验共同揭示MAPKs和AKTs对心脏发育的平衡作用；通过转录组学与单细胞转录组学发现核心调控转录因子介导了早期心脏发育中的细胞周期依赖性增殖。

代谢组学结合体外细胞实验表明成人心脏中TCA周期和脂质的代谢成熟，且AA及其代谢物可能通过凋亡细胞的胞吐作用在组织修复中发挥潜在作用。

05

首先发现与年龄匹配的野生型小鼠相比，糖尿病模型db/db小鼠中，肝脏和肾脏丝氨酸和甘氨酸水平均降低，丝氨酸从头合成受到限制。

给隔夜禁食的野生型小鼠口服13C标记的丝氨酸，检测分析下游代谢物发现，标记的丝氨酸的碳进入肝脏甘氨酸、丙酮酸和柠檬酸，促进肝脏葡萄糖生成；胰岛素抵抗或缺乏可导致糖尿病小鼠循环丝氨酸水平降低。

14周龄的db/db小鼠热和触觉痛觉减退以及运动神经传导速度降低，发现丝氨酸稳态异常与糖尿病周围神经病变相关，接受丝氨酸补充剂的小鼠神经病变的进展速度更慢。

喂食对照饮食或无丝氨酸饮食，并结合低脂或高脂条件，发现低丝氨酸与高脂饮食联合加速小鼠周围神经病变的发展；膳食中补充丝氨酸或用多球壳菌素（丝氨酸-棕榈酰转移酶 (SPT) 抑制剂）缓解血脂异常，均可缓解糖尿病小鼠的神经病变。

06

构建表达人ApoE异构体——ApoE3（中性）和ApoE4（增加AD风险）的tau蛋白病小鼠模型（称为TE3和TE4），使得它们出现类似阿尔茨海默病的脑损伤和认知障碍，而无菌TE4小鼠可抵抗tau介导的神经退行病变。

生命早期抗生素（ABX）处理也有保护作用，但与性别和ApoE异构体有关（只对雄性有效，且对TE3鼠作用强、对TE4鼠作用弱）。形态学和转录组分析显示，这些保护作用与星形胶质细胞和小胶质细胞的表型变化有关。

微生物组和代谢物分析表明，ABX引起的肠道菌群变化导致SCFA减少、外周免疫改变，给无菌TE4小鼠补充SCFA会促进其胶质增生和tau病理。进一步的实验将三种特定的短链脂肪酸---由某些类型的肠道细菌作为它们的代谢产物产生的化合物与神经变性联系起来。

07

68例非透析CKD患者和20名正常人群（HC）的检测指标显示，CKD进程与血清肌酐正相关，与eGFR、血清白蛋白和血红蛋白（Hb）负相关。粪便宏基因组分析表明，CKD组中α多样性降低，且菌群从门到属水平发生改变；β多样性、相关性及途径分析表明CKD状态与肠道菌群代谢相关。

使用液质非靶分析血清和粪便代谢组，发现HC和CKD呈现分离趋势，筛选出CKD进程中四种基本代谢途径相关的差异代谢物。

在宏基因组和代谢组的综合网络中，CKD严重程度相关细菌与四种基本代谢途径的特征代谢物之间存在复杂的共生模式和强相关性，尤其是R. bromii、粪便对苯二酚和血清肌酐。

基于随机森林（RF）的ROC曲线识别CKD进程结果显示，使用微生物种类的模型性能低于粪便代谢物或二者组合。使用粪便对苯二酚，L-胱氨酸，12-酮-四氢-LTB4和R. bromii构建ROC模型（RF方法）识别HC vs CKD不同进程，各模型AUC均达0.92以上；且在识别轻度CKD时优于血清肌酸单个指标。

08

对40例OC患者和16例良性患者进行粪便菌群16S测序，β多样性和LDA分析结果表明——OC组中疣微菌门和其下的Akk属都显著降低。抗生素+ID8细胞腹腔注射动物实验表明包括Akk在内的菌群耗竭加速了OC进程。

在小鼠中进一步先注射ID8细胞+抗生素，随后使用不同粪便FMT和Akk菌（Akkermansia muciniphila）补充。测序结果表明，OC+Akk 组的肿瘤进展明显慢于 OC 组；相比于移植良性菌群组，肠道中Akk菌丰度较低的组别肿瘤更大。肠黏液层、Occludin和Tjp 1均与Akk菌正相关。

RNA测序发现OC+Akk组的免疫细胞的表面标志物和免疫反应的激活指数升高。，补充Akk菌后细胞毒性T细胞和CD8 T细胞增加。灌胃OC+Akk组中CD4 TEM（淋巴结、外周血）和CD8 TEMs（外周血）显著升高。

补充Akk菌后显著升高了SCFAs浓度（尤其是乙酸盐），相关性分析表明Akk属是SCFAs的主要来源之一。T细胞介导的癌细胞杀伤试验表明，醋酸钠对癌细胞的杀伤程度最高，其处理组的IFNγCD8细胞的比例、IFNγ的水平显著高于对照。补充OC+醋酸盐组的肿瘤明显更小、IFNγ CD8 T细胞的比例更高。

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