Nature | 间歇性禁食通过肠道代谢产物3-吲哚丙酸促进神经再生和修复

研究人员分别对小鼠进行10天和30天间歇禁食喂养（IF实验组），自由饮食喂养为对照（AL对照组），随后对小鼠坐骨神经进行挤压损伤（SNC）处理，在24小时和72小时后进行轴突再生评估。结果显示，10天和30天的IF方案均可显著提高挤压部位再生能力，且程度相似。此外，间歇禁食小鼠坐骨神经轴突再生速度明显快于对照组，且脊髓背根节（DGR)神经元轴突生长也明显增加。不过IF没有改变轴突再生相关细胞或神经营养因子。

由于IF可以改变细胞代谢，因此研究人员认为代谢的改变可能会影响IF诱导的突触再生能力变化。利用GC-MS进行代谢组学分析发现间歇性禁食引起14中代谢物显著变化，其中4种显著升高的代谢物3-吲哚乳酸，2,3-丁二醇，木糖和-IPA-均为微生物衍生代谢物。通过粪菌移植证实间歇禁食小鼠粪菌移植后可显著加快SNC小鼠神经纤维再生，而抗生素（万古霉素）可消除IF诱导的有益作用。由此表明革兰氏阳性菌对于IF的有益调控是必不可少的。对IF组或AL组添加或不加万古霉素处理小鼠血清样本进行代谢组学分析，结果发现IPA是唯一受万古霉素显著影响的代谢物，并用LC-MS/MS进行定量验证。同时采用16S rDNA测序对菌群组成和丰度进行了分析。随后进行fldC突变C. sporogenes（不能产生IPA）或野生型C. sporogenes定植实验以及IPA干预实验,这些数据表明，革兰氏阳性菌产生的IPA在IF诱导轴突再生中发挥重要作用。

为了研究可能影响DRG神经元再生能力分子机制，进一步通过RNA测序研究发IPA显著影响免疫调节相关基因表达，其中中性粒细胞趋化上调最显著。其中，Cd177和Cxcl1选择性表达升高，提示IPA可能通过CXCR2介导的机制促进中性粒细胞趋化。DRG免疫标记显示大多数中性粒细胞CXCL1受体CXCR2呈现阳性，表明中性粒细胞激活和趋化。当使用抗CXCR2中和性单抗时，IPA的有益调控被抑制。此外，RNA测序结果发现DRG中IFNγ信号通路上调，单抗干预IFNγ也可以抑制IPA的作用。

IPA受体PXR参与多种组织和细胞的各种免疫反应。通过PXR敲除小鼠确定IPA依赖性神经再生需要PXR，并且PXR敲除小鼠在IPA给药后DRG中中性粒细胞没有增加。这些数据表明PXR-中性粒细胞趋化-IFNγ在IPA诱导的神经突触再生中的重要性。

哈格里夫斯试验表明经IPA处理的小鼠从热痛觉中恢复得更快。Von Frey 机械刺痛测试中观察到的机械触诱发痛在IPA组和PBS组之间没有差异，表明IPA可加速热痛觉恢复，但不会诱发坐骨神经损伤后的机械性触诱发痛。进一步研究发现小鼠进行SNC处理16天后，小鼠后爪指间的皮肤PGP 9.5抗体免疫染色显示，IPA实验组表皮神经支配显著增加。这些结果表明，在坐骨神经挤压损伤模型中，IPA可能通过改善表皮神经支配而不引起神经性疼痛来诱导触觉恢复。

该研究表明，间歇性饮食通过革兰氏阳性菌群诱导肠道菌群代谢物IPA循环水平增加，从而调节中性粒细胞趋化、IFNγ信号，从而促进坐骨神经损伤后的轴突再生。这一研究提示肠道菌群代谢物在治疗神经损伤、促进轴突再生等疾病方面的潜能，为神经损伤提供了新的治疗策略。

The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature. 2022

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