小分子药物代谢产物研究

代谢

产物研究

小分子药物

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本文选自凡默谷公众号的部分内容：

在药物开发的不同阶段应通过体外和体内研究明确其代谢特征｡通常应在首次临床试验开始前完成体外代谢研究,在药物开发早期完成动物体内代谢研究,并且尽可能早的开展人体代谢产物研究,以尽早发现人和动物之间代谢产物的质和/或量的差异,以便在开展大规模临床试验开始前,对那些可能导致安全性担忧的人体特有代谢产物或非成比例代谢产物进行充分非临床评估,预测并降低受试者的非预期安全性风险｡结合技术指导原则要求以及业界实际经验,总结了业界常用的代谢产物研究策略｡

在首次临床试验开始之前,采用常用实验动物种属和人的肝微粒体､肝切片或肝细胞进行体外代谢研究,确定候选药物的体外代谢速率及主要代谢产物和代谢途径,初步比较动物种属与人体的代谢差异,以支持后续毒理学试验动物种属选择｡

需要注意的是,这种种属间的比较主要基于色谱保留时间和质谱数据,代谢产物的确切结构和绝对量尚不明确｡尽管这些体外方法对体内循环代谢产物的预测能力有限,但基于这些体外代谢对比研究数据,可在开发早期选择相关动物种属开展毒理学试验,以尽可能覆盖人体代谢产物,提高对人体代谢产物相关安全风险的预测能力｡此外,在此阶段还可以对动物体内代谢产物进行定性和定量分析,并与体外代谢研究结果进行对比分析,以更好地了解这些体外代谢试验结果对体内代谢的预测能力｡

随着高分辨率质谱技术的发展,对微量代谢产物的检测也已逐渐成为常规,时间飞行质谱和Orbitrap质谱等已成为血浆代谢产物研究中强有力的分析设备｡在Ⅰ期临床试验期间,可采用这些技术对多次给药剂量递增试验中达到稳态时的人体血浆样本进行分析｡由于在此阶段尚未获得代谢产物的标准品,仅基于质谱数据并不能对代谢产物进行绝对定量,但某些情况下,UV 数据可提供代谢产物与原型药物的相对丰度｡可采用混合基质方法对动物和人血浆样本中代谢产物进行相对定量分析｡在Ⅰ期临床试验期间,通常会开展啮齿类动物放射性标记的物质平衡研究,研究者也可采用动物和人共有代谢产物的放射性标记反应的反应因子来定量人体代谢产物｡

高分辨质谱因具有高灵敏度、高质量分辨率和质量精度、宽动态范围等优势，已成为代谢组学研究的主流分析工具。我们推荐Orbitrap或者QE来进行代谢组学研究。

通过对动物和人体血浆样本中的代谢产物进行比较,可初步确定动物中代谢产物是否足以覆盖人体代谢产物｡研究者可根据初步的对比结果做出是否进一步开展研究的决策,若动物中的代谢产物不足以覆盖人体代谢产物,此时研究者可选择开展进一步的研究,如鉴定代谢产物的结构､采用标准品对代谢产物进行定量｡由于代谢产物暴露量有可能不超过药物相关总暴露量的10%,而且此时尚未开展概念验证研究,药物在后续开发过程中很可能会因缺乏生物学活性而开发失败,此时也可选择不做任何进一步研究｡

在Ⅱ期临床试验结束和/或Ⅲ期临床试验前,按照相关技术指导原则要求,所有必要的代谢产物研究均应已经完成,包括采用放射性标记药物开展的人体吸收､分布､代谢､排泄( absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME) 研究,全面阐明了药物相关物质在体内的药代动力学过程,获得了人体血浆中全面的代谢产物谱和定量信息｡对于在人体中发现特有代谢产物或者非成比例代谢产物( 即于药物相关总暴露量的10%,且毒理学试验受试动物体内相应代谢产物暴露量不能覆盖人体代谢产物暴露量) ,应在大规模临床试验( 通常指Ⅲ期临床试验) 前完成相应的非临床研究｡

基泰生物

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