2023-02-03 09:36:38, 健康报 西湖欧米(杭州)生物科技有限公司
AI制药该如何关注疾病呢?关键之一是如何驾驭基因组学大数据。
我们在面对肿瘤这样的复杂系统时,拥有了从基因层面到临床层面的大数据,不等于掌握了肿瘤进化、耐药机制,拥有了海量的知识文献,不等于能够发现治疗疾病的新靶点、新的药物起效机制(MOA)。
疾病导向的药物开发有三个重要环节:疾病机制研究、患者特征研究和药物机理研究。这三个环节,哪一个都离不开基因组学的支持。
对关键机制的识别,是推荐新靶点、新适应证、优势人群、疗效预测的基础。若要利用好这些能力,还要引入 “三级跳” 中的第二级——数字孪生。
在工程建设领域,有一种技术可以在云端建造一个 “工厂”,可将现实工厂的生产状况、设备详情,甚至安全隐患都反映在云端的 “虚拟工厂” 中,这就是数字孪生技术。在制药领域,数字孪生技术也有了自己的表达,那就是生物学的数字化。
通过对制药领域中的数字孪生概念进行回顾,我们可以发现,早在2007年欧洲就已经提出了 “肿瘤数字双胞胎” 的概念。2011年,欧盟就曾经资助过Contra Cancrum(临床导向转化癌症多级建模)项目。该项目通过为恶性肿瘤发展建模,在不同的生物水平上(例如血管生成、胚胎学、生物力学、医学图像分析等方面)帮助人们更好地理解癌症,模拟各种治疗方案的效果。
国内已有企业在此方面进行了尝试,将每个患者投射成生命功能的数字孪生体。有了上千种通路和细胞行为等功能的数字化模型后,免疫、代谢、应激、抑制肿瘤、促进肿瘤等复杂的生物学事件都可以被数字化,每个生物学事件都拥有了一个 “仪表盘”,每一名患者的生命功能可以定量化地投射到这些 “仪表盘” 上面。在找准基线样本做基线数据后,每一名患者的每个 “仪表盘” 上就有了专属的 “指示灯”,哪个生命功能出现异常,便可一目了然。
19路围棋盘的361个落点可以变幻出无数的棋路,同样,上千个细胞内确定性事件的数字化 “仪表盘” 可以组合模拟千变万化的疾病发生发展情况。拥有了这些生命功能的数字化 “仪表盘” 后,在解释人类基因组的变异功能如何影响疾病的发生发展、如何影响用药疗效方面,达到了相对自由的状态。
而针对一种具体的病、一个具体的药,科学家可以把用药前后患者的上千个数字化 “仪表盘” 数据拿出来做各种组合、分析,去判断响应患者和不响应患者到底是哪些生命功能层面出现了差异,进而去解释疾病、解释药物响应、解释耐药。
有了基因组学技术和数字孪生技术后,就可以触及 “三级跳” 的最后一级——临床试验。
很多情况下,临床试验的成功与否与诸多因素相关。药物可能会因错误选择给予的剂量而失效。此外,化合物可能因机制失效而失效,即药物靶向的机制在生理或病理生理(级联)机制中缺乏足够的相关性,这决定了下游的总体临床疗效。
正是深刻感受到临床试验失败之痛,在数字孪生人仿真临床试验方面,全球的监管机构甚至走在了技术的前面。数字孪生可以模拟人类的生理活动。当科学家把 “电子化的药物” 给虚拟人使用后,便可以在计算机上观察药物的效果,为药物选择患者。
美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)都已建立计算机建模和仿真研究工作组。FDA认为,虽然当前评价产品安全有效性仍然需要依赖实验室模型、动物模型和临床数据。但在未来,通过建立细胞、组织和系统的计算机模型可较好地预测医疗产品的安全有效性;通过建立虚拟患者模型,可测试医疗产品的安全有效性;通过计算机模型,可模拟临床试验方法,显示治疗效果、患者特性及疾病变量的内部关系等。技术的灵活运用能让治病也变得 “千人千面”。
本文作者赵宇为中科计算技术西部研究院客座教授、图灵·达尔文实验室副主任;胡彬编辑制作、方彤审核。
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