双抗大爆发了还是过时了?

2022-12-13 16:10:49, 基泰生物 上海基泰生物科技有限公司


点击蓝字
 
关注我们
双抗
大爆发还是过时了?



最近很多微信好推送了关于双抗的文章,有的说马上迎来大爆发元年,有的说是不是已经过时了,我们也来关注下双抗这个行业。


什么是双抗?

双抗可谓两种单抗的混合物,具备典型的多抗特征。从多抗与单抗的区别分析,制备方法与应用路径是两者主要存在的差异。


从制备的角度,多抗的制备周期较短,制备价格较低。单抗的制备方法较为繁琐,首先经抗原处理过的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞通过细胞融合的方法得到杂交瘤细胞,其次经过HAT培养基筛选、ELISA检测效价后可得到阳性克隆株,最后进行细胞培养或将细胞注入到动物(小鼠)腹腔中用腹水培养,收集上清/腹水纯化后方得到单克隆抗体。而制备多克隆抗体较为简便,只需将抗原直接注入动物体内进行免疫,经过3~4次免疫,ELISA测其效价合格后,收集血液离心得到上清,纯化后即能得到多克隆抗体。


从应用的角度,多抗可以提高检测的灵敏度。单克隆抗体的特异性较高,一旦制备成功便可用于生产完全一致的抗体,因此可以对其特异性进行全面、系统地验证。但如果单抗所识别的抗原表位被破坏,实验的结果将受到较大的影响。而双抗特异性较差,即使是使用相同的抗原制备双抗,不同批次间也会存在差异,因而在特异性、一致性方面存在较大的局限。但由于多抗识别多个抗原表位,即使是少数几个抗原表位被破坏或者抗原构象改变,实验的结果也不会受到影响。


因此,如果对抗体特异性要求较高,用量较大或长期使用一致的抗体,可选择单抗。若对抗体特异性要求较低,识别表位数量要求较高,制备周期和成本较短,则建议选择多克隆抗体。考虑到目前疾病的发展倾向于复杂化,多抗药物可有效补充单抗药物单表位治疗的不足。


双抗的优势:

1 疗效优势

双抗在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力,临床应用优势显著。与单抗相比,双抗增加了一个特异性抗原结合位点,具备双重作用机制,药效上可以产生“1+1>2”的效果,具有特异性更强、靶向性更强的优点。比如,双抗同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞可以提高免疫细胞的特异性,增强免疫细胞对于肿瘤细胞的杀伤性,这是单抗在功能上无法达到的。


2 安全性优势

与单抗联合疗法相比,双抗在提升疗效的同时,有望进一步降低不良事件发生。单抗的联合疗法,如同时使用PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹单抗,能获得较单一单抗疗法更佳的疗效,但是严重不良事件的发生概率更高。而双抗临床研究数据显示,双抗不但可保持单抗联合疗法的更佳疗效,且不良事件发生率下降。双抗不良事件发生较少的原因在于:双抗是新的分子形态,可能改善单抗药物联用部分肿瘤仍然不应答现象。而协同效应是双抗药物最关键的依据,协同意味着双抗药物可能产生单抗联用不具备的生物学功能,这一作用须在早期的分子和细胞水平上已经得到验证。


3 剂量优势

双抗在临床应用上展现了用量低、成本低等优势。以不含Fc端的双抗为例,在使用剂量方面,由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1,000倍,因此其使用剂量最低可降为原来的1/2,000,提高了药物使用效率和安全界限。同时,好的结构及工艺可以使得双抗的生产效率基本接近单抗,单位生产成本也与单抗达到基本持平。比如,国内部分双抗药企已经达到3.5g/L以上的产率,纯化工艺类似单抗,保证了双抗在生产成本上接近单抗。



双抗的分类:

根据分子结构不同,可以分为两类:基于片段的BsAb和基于Fc的BsAb。BsAb发挥的协同效应比单克隆抗体发挥有效性高和毒性小的双重优势,同时还可介导多种特定生物学效应的发生。比如:①细胞桥接:桥联免疫细胞与肿瘤细胞,通过招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞;②双靶点阻断,抑制或激发多个信号通路,发挥协调效应;③促蛋白复合体生成:借助抗体双价结构,介导蛋白复合物形成,发挥生物学效应等。


目前开展的临床试验,超过50%的双抗为细胞桥连型。肿瘤端识别TAA(肿瘤相关抗原),免疫细胞端选择CD3(识别T细胞)或CD16(识别NK细胞)。


国内市场和政策:

4月11日,国家药监局药审中心发布公开征求《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》意见的通知,形成征求意见稿,供药物研发相关人员参考。

西南证券数据显示,国内已有超过30家药企涉及双抗的研发,合计约300余款双抗在研药物,其中进入临床阶段的药物已超100款。其中,企业聚焦的靶点又以“CD3+X”、“PD(L)-1+X”为主,适应症同样聚焦在肿瘤领域。

处于临床三期阶段及商业化阶段,包括信达生物的PD-1/PD-L1双抗、康方生物的PD-1/CTLA-4双抗和PD-1/VEGFA双抗、康宁杰瑞的PD-L1/CTLA-4双抗和HER2双抗。


全球市场:

近年来全球BsAb的药物研发快速发展,截至2022年11月,根据智慧芽数据库,目前双特异性抗体的研发药物共有931个,涉及的靶点有228个,研发机构有507家,针对的适应症有264种,临床研究项目共2112项。不包括2017年退市的Catumaxomab的话,获批上市的双特异性抗体药物已经有9款,仅2022年(截至11月份)获批上市的双抗就有6款,其中卡度尼利单抗是今年获批的国产双特异性抗体,也是全球首款肿瘤双免疫检查点抑制剂双特异性抗体。





  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018
  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018

Copyright ©2007-2024 ANTPEDIA, All Rights Reserved