文献合集 | 热点！铁死亡研究如何开展？

发表期刊：EBioMedicine

影响因子：11.205

研究内容：

骨关节炎（OA）是最常见的关节疾病，是老年人慢性残疾的主要原因。软骨细胞死亡和细胞外基质（ECM）降解参与OA的发病机制。本研究通过转录组测序、生化和显微观察分析表明，铁死亡与骨关节炎密切相关。55 对 OA 样品中表达定量显示，OA 软骨中 GPX4 的表达显著低于未损伤软骨。铁死亡抑制剂可以保护软骨进入细胞死亡。并且 GPX4 下调可增加软骨细胞对氧化应激的敏感性，并通过 MAPK/NFkB 途径加剧 ECM 降解。此外，GPX4 下调表达可以在体内加剧 OA 进展。

欧易生物在本研究中承担了转录组测序及分析工作。

通过转录组测序鉴定 GPX4 所调控的下游通路

原文链接：https://doi.org/10.1016/jebiom.2022.103847

发表期刊：Clinical and Translational Medicine

影响因子：8.554

研究内容：

触发铁死亡可以有效地治疗对促凋亡和其他常规抗肿瘤治疗耐药的肿瘤细胞，但使肿瘤细胞对铁死亡敏感的信号通路和因素仍不明确。本研究对肝癌细胞进行RNA-seq和蛋白质组检测，确定目标分子 RB1CC1。研究显示，RB1CC1 的核易位使肿瘤细胞对铁死亡敏感，而 JNK S537 位点的磷酸化是 RB1CC1 易位到细胞核的先决条件。ChIP-seq测序表明，RB1CC1 通过招募 ELP3 来增强铁死亡相关增强子中的 H4K12Ac，而 RB1CC1 激活转录重编程以增强线粒体功能。最后通过构建肝癌小鼠模型去评估 JNK 激动剂对加强咪唑酮雌激素 (IKE) 治疗的影响，显示 RB1CC1 是基于铁死亡的抗肿瘤治疗中不可或缺的靶点。

欧易生物在本研究中承担了转录组测序、蛋白质谱鉴定、ChIP-seq 及分析工作。

RB1CC1 的核易位在铁死亡诱导过程中的作用机制

https://doi.org/10.1002/ctm2.747

发表期刊：Cell Death & Disease

影响因子：9.685

研究内容：

子宫内膜异位症（EMs）发生在大约50%的不孕妇女中。本研究基于对 Ems 不育患者体外受精/胞质内精子注射冷冻胚胎移植结果的回顾性研究，确定了卵巢颗粒细胞铁死亡和 EMs 卵母细胞成熟失败的机制。在体外和体内观察到 EMs 相关不育患者卵泡液（EMFF）与铁超载诱导颗粒细胞铁死亡。从机制上讲，核受体辅活化子 4 依赖性铁蛋白噬参与了这一过程。值得注意的是，经历铁死亡的颗粒细胞通过释放外泌体进一步抑制卵母细胞的成熟。在治疗研究中，维生素E和铁螯合剂有效缓解了 Ems 相关的不孕模型。

本研究表明，EMFF 通过铁超载诱导 Ems 相关不育患者颗粒细胞铁死亡和卵母细胞发育不全的新机制，为 EMs 相关不孕提供了潜在的治疗策略。

利用转录组测序筛选 EMFF 对颗粒细胞影响的分子机制

https://doi.org/10.1038/s41419-022-05037-8

发表期刊：Science of The Total Environment

影响因子：10.753

研究内容：

镉（Cd）是一种分布广泛的内分泌干扰物，与糖尿病的发病机制密切相关。然而关于镉如何诱导胰腺 β 细胞死亡和功能障碍的研究较少。本研究发现，在体外和体内，镉暴露诱导胰腺 β 细胞胰岛素分泌减少。KEGG 和 GESA 分析表明，在镉暴露下 MIN6 细胞中的铁死亡被激活。进一步研究发现，镉导致 MIN6 细胞中 GSH 耗竭、Gpx4 减少、脂质过氧化、超微结构损伤和线粒体膜电位丧失。此外，镉触发的铁死亡参与了Ager 介导的炎症，促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 增加，而抗炎细胞因子 IL-10 减少。Fer-1 的联合治疗可以有效缓解这些炎症过程。

本研究还验证了镉在体内诱导全身和胰腺炎症反应。此外，在小鼠胰岛中观察到铁累积和 Gpx4 减少。本研究为预防 Cd 诱导的胰腺 β 细胞功能障碍和改善糖尿病前期预防的慢性炎症状态提供了一个新的靶点。

欧易生物在本研究中承担了转录组测序及分析工作。

镉诱导小鼠系统性和胰腺炎症以及胰腺 β 细胞功能障碍的分子机制示意图

http://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2022.157819

发表期刊：International Journal of Biological Sciences

影响因子：10.750

研究内容：

膀胱癌是一种常见的泌尿系恶性肿瘤，预后较差。代谢异常及其关键基因在 BCa 进展中起着关键作用。在本研究确定了丝氨酸代谢的重要分子磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）在调节 BCa 中的铁死亡方面的作用。转录组测序显示，PHGDH 在 BCa 组织中高表达，敲除 PHGDH 可以抑制细胞增殖、促进细胞铁死亡。从机制上而言，PHGDH 可以与 PCBP2 结合并抑制其泛素化降解，而 PCBP2 可以增强 SLC7A11 mRNA 稳定性以提高其表达。PHGDH+SLC7A11 评分与患者预后显著相关。PHGDH 抑制剂 NCT-502 有望作为 BCa 的治疗手段。

欧易生物在本研究中承担了转录组测序及分析工作。

PHGDH 调控 SLC7A11 稳定性和表达量进而调控细胞铁死亡的分子机制示意图

https://doi.org/10.7150/ijbs.7454 

发表期刊：Cell Death Discovery

影响因子：7.109

研究内容：

Corosolic acid（CA）已被证明具有抗肿瘤活性。本研究发现，CA 可以使肝癌细胞对铁死亡敏感。从机制上而言，CA 可以通过 HERPUD1 抑制谷胱甘肽（GSH）的合成，降低细胞 GSH 水平，使肝癌细胞对铁死亡更加敏感。进一步的研究发现 HERPUD1 降低了 GSS 相关的 E3 泛素连接酶 MDM2 的泛素化，促进 GSS 的泛素化合，从而抑制 GSH 的合成，增加铁死亡敏感性。小鼠异种移植模型也证明 CA 通过 HERPUD1 抑制肿瘤生长。本研究表明 CA 是开发肝癌治疗的候选成员。

欧易生物在本研究中承担了转录组测序、蛋白组定量实验及分析工作。

CA 提高肝癌细胞铁死亡敏感性的机制图

https://doi.org/10.1038/s41420-022-01169-0