2022-08-20 10:55:17, 恒光智影 上海恒光智影医疗科技有限公司
本文要点:光热疗法(PTT)是一种利用光热转换剂(PCAs)将光能转化为热,来消融癌细胞的热疗策略。在治疗癌症过程中,高温热消融会引起全身免疫反应,而在低温范围(<45°C)消融肿瘤可能是一种可以避免正常细胞损伤的方法。但是,由于热休克蛋白(HSPs)的上调,在低温度下的消融效果是不够的。本文构建了一种AIE纳米载药系统,当与肿瘤微环境中过表达H2O2接触时,就会迅速释放CO,不仅可以抑制肿瘤细胞的快速增殖,而且可以抑制热休克蛋白的过表达,提高肿瘤低温光热治疗的效果。
研究思路:使用十二羰基三铁和巯基聚乙二醇(mPEG2000-SH)合成了聚合物载体材料mPEG(CO),并进一步与光热试剂PBPTV组装,形成化学触发的AIE纳米炸弹(PBPTV@mPEG(CO))(方案1A和1B)。在光热治疗过程中,纳米炸弹在肿瘤微环境中过量的H2O2的刺激下,释放出大量CO,抑制HSPs的过表达,从而实现低温光热疗法治疗肿瘤(方案1C)。
图1:(A) PBPTV@mPEG(CO)水溶液的紫外吸收(蓝色)和荧光发射(红色)光谱;(B) TEM和DLS测得的粒径;(C) PBPTV@mPEG(CO)的EDS元素图;(D) 808 nm近红外激光照射下FILR相机记录的升温曲线
首先,研究纳米炸弹的光学表征。PBPTV@mPEG(CO)具有550-850nm的宽吸收,在970nm处有最大发射波长,并且拖尾至近红外二区(图1A)。TEM和DLS的结果一致:纳米炸弹具有球形和核壳结构,TEM测量尺寸约为71 nm,DLS的测量尺寸为91nm(图1B)。如图1C所示,Fe、N、S、O分布均匀,进一步证实了纳米炸弹的形成。PBPTV@mPEG(CO)在808 nm激光照射下表现出良好的光热效果,在3 min内将2.5 mg/mL纳米炸弹的温度提高到76.5°C,光热转换效率(PCE)高达38.1%。(图1D)
图2:(A)通过还原性血红蛋白(Hb)的吸收光谱变化来检测CO的释放;(B)用共聚焦荧光显微镜检测CO在癌细胞和正常细胞中的表达
接着,在体外检测纳米炸弹的CO释放能力,如图2A所示,还原性Hb的最大吸收波长在430nm,HbCO的最大吸收波长在415nm,所以通过还原性 Hb 和 HbCO的最大吸收峰值来计算CO的含量。紧接着想要在细胞水平上探索CO的释放,用探针COP评估细胞内CO的释放,如图2B所示,只有在与纳米炸弹孵育的肿瘤细胞中,检测到较强的COP荧光信号。这些结果证明了纳米炸弹CO的释放能力。
图3:(A)在死(红色)和活(绿色)细胞的染色实验中癌细胞存活情况;(B)不同处理下HSP70蛋白的Western blots图像
接下来,探索是否CO可以改善低温PTT的治疗效果。如图3A所示,在激光照射下,纳米炸弹可以有效的抑制癌细胞;而且即使在没有激光照射下,纳米炸弹也对癌细胞有一定抑制作用,说明CO本身具有癌细胞杀伤作用。为了进一步证实CO对HSPs表达的抑制作用,如图3B所示,在纳米炸弹处理的细胞中HSP70过表达被明显调节。在癌变微环境中,过度分泌的H2O2在FeCO的催化下,通过芬顿样反应分解为•OH自由基,强氧化性•OH自由基进一步氧化并与Fe中心竞争配位,导致Fe中心释放CO,逐渐释放的CO可有效抑制HSPs的表达升高,破坏肿瘤热抗性,诱导肿瘤凋亡。
图4:(A)荷瘤小鼠光热成像和NIR-II荧光成像;(B)小鼠18天内肿瘤体积变化的曲线;(C)小鼠18天内体重变化;(D)治疗后的肿瘤图片;(E)不同处理下肿瘤组织的染色切片;(F)在不同条件下的荧光强度
最后,验证肿瘤炸弹在体内PTT的治疗效果。如图4B和4C所示,CO和低温PTT治疗组肿瘤体积持续减小,并且小鼠的体重没有明显异常。说明CO和低温PTT具有抑制肿瘤的作用,并且没有明显的副作用,图4D也证明了这一点。如图4E所示,H&E染色显示第八组的肿瘤细胞损伤最严重,验证了纳米炸弹在低温PTT中的治疗效果。接着进一步评估纳米炸弹释放的CO,在体内对HSPs过表达的抑制作用。如图 4F所示,在纳米炸弹的存在下,HSPs的表达水平被显著抑制,表明纳米炸弹释放的CO对HSPs过表达具有抑制作用。这些实验结果表明,肿瘤炸弹在体内具有良好的PTT治疗效果。
总结:作者研发了一种NIR-II的AIE纳米炸弹,可在肿瘤微环境(过量H2O2)的触发下释放大量CO,释放的CO不仅本身具有抑制肿瘤细胞的作用,而且还可以抑制HSPs的上调,增强低温PTT的治疗效果。
参考文献
https://doi.org/10.1002/anie.202207213
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近红外二区小动物活体荧光成像系统 - MARS
NIR-II in vivo imaging system
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