披荆斩棘的中国药企，向复杂制剂赛道进发！

2022-07-29 19:04:28, 文胜马尔文帕纳科

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马尔文帕纳科复杂制剂解决方案

#本文由马尔文帕纳科医药业务发展专家文胜供稿#

2021

披荆斩棘的中国药企，向复杂制剂赛道进发！

从2018年12月“4+7”带量采购试点，到如今药品和医疗器械集中采购遍地开花，正式推动中国制药进入了“价廉物美”的时代。

对广大制药企业而言，在经历了过去两年轰轰烈烈的仿制药质量一致性评价的高投入周期之后，突然面临仿制药价格动辄“腰斩”的微利局面，心里实在美不起来。

但是挑战总是与机遇并存，大量的普药品种已成价格厮杀的 “红海”，倒逼制药企业纷纷加快创新转型的步伐，转向生物药、创新药和高端制剂等赛道，尤其是利润丰厚且竞争少的复杂制剂更是成为药企瞄准的新“蓝海”。

什么是复杂制剂？

对于复杂药物制剂并没有明确的官方定义，通常一种剂型因某些原因，在生产、给药或者确定治疗等效性等方面存在特殊困难，即可称为复杂制剂。FDA将复杂制剂分为以下几类[1]：

复杂的活性药物成分：

例如API混合物、多肽、聚合物等

复杂的剂型：

例如脂质体、微球、胶束、纳米粒、乳剂等

复杂的给药途径：

例如透皮给药、眼用乳剂、乳膏剂等局部作用药物

复杂的药物-装置组合产品：

例如吸入剂、鼻喷剂、透皮给药、自动注射器等

由此可见，复杂制剂各有各的复杂性，普遍具有非常高的技术壁垒，因此产品定价高，市场竞争少，往往由一两种产品独霸某一细分市场，其中不乏年销售额超10亿美金的重磅药物（表1），这也使之成为谋求转型的中国仿制药企业竞相布局的主战场。

表1 高价值复杂制剂药物

药品名称

复杂制剂类型

2020年销售额（亿美元）*

Advair/Seretide

氟替卡松/沙美特罗

药物-装置组合

19.83

Victoza

利拉鲁肽

注射多肽

29.3

Symbicort

福莫特罗/布地奈德

药物-装置组合

27.21

Restasis

环孢素

眼用乳剂

7.87

(2020年5月 – 2020年12月)

Sandostatin LAR

奥曲肽

PLGA微球

14.39

* 销售数据来源于网络

复杂制剂仿制药的难点分析

目前，高端复杂制剂的仿制面临着研发生产技术壁垒高和缺乏明确法规指南的双重挑战。从技术角度看，复杂仿制药往往需要采用多种分析技术，对包括API、关键辅料以及制剂本身的的理化特性进行全面表征，以证明药物等效性。根据剂型复杂性，FDA对有些复杂仿制药的等效性要求如下[2]：

处方组成一致

Qualitatively the same

仿制制剂使用与RLD相同性质的API和辅料

Test and RLD products contain the same active (API) and inactive (excipient) ingredients.

组成比例一致

Quantitatively the same

仿制制剂组分比例与RLD相同

Test and reference products contain the same concentration of API and excipient ingredients.

理化特性相同

Physicochemical attributes are

the same

仿制制剂具有与RLD相同的物理和结构特征/微观结构

Test and reference products have the same arrangement of matter (microstructure)

对复杂仿制药，Q1/Q2等同仅能提供与参比制剂具有相同性能的起始点，还必须采用恰当的分析方法对其Q3指标进行表征，以消除仿制药与参比制剂在理化特征上存在差异的风险。根据剂型不同，Q3指标一般包括：

药物多晶型（Drug polymorphic form）

药物颗粒形貌/晶癖（Drug particle shape/crystal habit）

药物粒径大小和分布（Drug particle size distribution）

流变特性（Rheological behavior）

液滴粒度分布（Globule size distribution）

外观（Appearance）

……

药物颗粒的质量特性，包括粒度分布、多晶型等是许多复杂仿制药的关键质量属性，通常作为评价生物等效性的关键指标。例如在布地奈德吸入混悬剂的FDA仿制药指南中，要求采用XRD粉末晶体衍射技术对药物的多晶型进行鉴定，并分别对混悬剂中药物颗粒的粒度分布以及雾化给药形成的雾滴粒度分布进行测定，此外还要比较药物颗粒的晶癖是否与参比一致[3]。

对于环孢菌素眼用乳剂，乳滴的粒度分布可直接表明制剂的均一性和稳定性[4]。在阿昔洛韦乳膏的指导原则中，要求检查的Q3项目包括：外观，晶型，粒径分布和晶癖，流变学性质，以及比重、水活度和pH值等[5]。

Application Solution

马尔文帕纳科

复杂制剂解决方案

马尔文帕纳科复杂制剂工具箱，提供从药物晶型分析、粒径表征、颗粒图像及化学成分分析等完整解决方案，助力制药企业在复杂制剂和创新药赛道上，一路披荆斩棘。

原辅料颗粒粒径分布

Mastersizer 3000

超高速智能激光粒度仪

0.01~3500μm超宽测量范围

多功能干法/湿法分散进样系统

药物晶型

Empyrean 锐影 / Aeris

多功能粉末衍射仪（XRPD）

晶型定性和定量分析

独有技术达到最低检出限和定量限

喷雾粒度分布

Spraytec

高速喷雾粒度仪

喷雾 / 气溶胶粒度分布测量

鼻喷剂、吸入制剂和雾化器

药物中元素残留分析

Epsilon 系列

X 射线荧光光谱仪

重金属杂志定性定量分析

样品处理简单，快速无损分析

纳米粒子表征

Zetasizer Advance 系列

纳米粒度及电位分析仪

纳米粒子粒度分布测定

纳米制剂电荷与稳定性分析

粒度、形貌和化学成分

Morphologi 4/ 4-ID

全自动粒度粒形分析仪

粒度、形貌和拉曼光谱分析

反向工程

体外生物等效性（IVBE）研究

分子量与分子量分布测定

Omnisec

多检测器分子排阻色谱

蛋白质、多肽分子量测定

生物大分子聚合物分子量与分子量分布测定

高分子杂质测定

支化程度检测

为生物制剂开发提供生物物理表征

MicroCal PEAQ DSC

微量热差示扫描量热仪

筛选最稳定的抗体类药物

优化生物药物预配方及配方

生物技术产品批件一致性比较

生物类似药与原研药的相似性比较

MicroCal PEAQ ITC

等温滴定微量热仪

分子间相互作用的金标准技术

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参考资料：

[1]. Robert Lionberger, Office of Generic Drugs, CDER, FDA. Pharmaceutical Science of Generic Drugs: The Science of Equivalence. NIPTE Research Conference, April 30, 2015

[2]. Robert Lionberger, Office of Generic Drugs, CDER, FDA. Pharmaceutical Science of Generic Drugs: The Science of Equivalence. NIPTE Research Conference, April 30, 2015.

[3]. Draft Guidance on Budesonide Suspension/Inhalation. FDA, September 2012

[4]. Establishing Physicochemical Bioequivalence in Ophthalmic Microemulsions. Paul Kippax. www. Ondrugdelivery.com

[5]. Draft Guidance on Acyclovir. FDA, December, 2016

Info

关于马尔文帕纳科

马尔文帕纳科的使命是通过对材料进行化学、物性和结构分析，打造出更胜一筹的客户导向型创新解决方案和服务，从而提高效率和产生可观的经济效益。通过利用包括人工智能和预测分析在内的最近技术发展，我们能够逐步实现这一目标。这将让各个行业和组织的科学家和工程师可解决一系列难题，如最大程度地提高生产率、开发更高质量的产品，并缩短产品上市时间。