2022-05-28 05:31:42, 景杰生物 杭州景杰生物科技股份有限公司
景杰生物 | 报道
蛋白质是大多数药物的主要靶点。基于质谱的蛋白质组学技术的快速发展,能够以更高维度对疾病表型及其调控机制进行剖析。近日,国际顶级期刊Nature Reviews Drug Discovery (IF=84.694) 发表了题为The emerging role of mass spectrometry-based proteomics in drug discovery 的重磅综述,总结了基于质谱的蛋白质组学、蛋白质修饰组学方法在早期药物发现,例如药物靶点发现和验证,以及药物安全性评估等领域的新兴应用。
1 前言:蛋白质组学与药物发现
寻找药物靶点和探究生物活性化合物在相关疾病模型中的作用是药物研发的重要过程。在历史数据来看,大多数药物都是通过在疾病模型中,针对生物活性化合物的生物反应进行筛选而发现的。这种基于表型的筛选策略不涉及“药物靶点”,但更进一步的研究,则必须要对生物活性化合物的靶点进行识别,以了解靶点相关的安全风险、对靶点效应进行优先排序、并进行先导药物的持续优化。
蛋白质是生命活动的主要承载者,大多数药物的作用靶点是蛋白质。因此了解药物作用的蛋白质种类和其调控功能,是解决如何通过特定方式干预疾病表型的关键。蛋白质组学方法通过对与药物治疗相关的蛋白质活性及功能的定量分析,并在蛋白质组范围内对翻译后修饰 (PTM) 进行全面的功能注释,提供了特异性,且有高价值的药物发现相关信息,例如:临床药物的磷酸化情况、蛋白质的解链温度、整体蛋白质降解或主要组织相容性复合物 (MHC) 分子在细胞表面呈递的肽等。蛋白质组学技术彻底改变了药物发现的研究方式,广泛用于靶点识别,靶点验证和安全性和有效性的监测 (图1)。
图1 基于质谱的蛋白质组学在临床前药物发现过程中的应用
2 鉴定药物作用靶点
化学蛋白质组学(chemical proteomics) 策略通过分析蛋白质的亲和力、活性、稳定性和折叠来研究药物在体内细胞中的作用靶点 (下图)。具体来说,基于化合物的蛋白质分析 (Compound-centric chemical proteomics,CCCP) 根据与活性化合物衍生的化学探针的结合,来识别来自细胞提取物或活细胞中的药物靶标 (下图b)。基于活性的蛋白质分析 (Activity-based protein Profiling,ABPP) 根据活性和与活性化合物的化学探针的反应性来识别蛋白质 (下图c)。一些新兴的方法利用了化合物结合对蛋白质结构和生物物理特性的影响,例如热稳定性 (热蛋白质组分析,TPP,下图d) 或对蛋白水解的抵抗力 (LIP-MS、DARTS,下图e)。
图2 蛋白质组学策略研究药物作用
3 识别药物作用机制
4 靶点发现和验证
5 药物安全性和有效性评估
6 小分子降解物的开发
7 展望
蛋白质组学越来越被认为是一种强大且通用的工具,它提供了与疾病和药物作用的机制直接相关的独特信息,可用于阐明疾病失调的机制并监测药物作用。越来越多的成功案例证明了蛋白质组学方法用于识别疾病和药物机制,提供脱靶效应的证据,甚至提出药物再利用的机会。
文章中,作者也对未来的蛋白质组学应用进行了展望:
高灵敏度蛋白质组学技术的发展,将能够针对少数或单个细胞,对与细胞异质性、药物作用相关的亚细胞空间机制和分子疾病表型进行研究。
具有时空分辨率的深度蛋白质组分析,通过促进靶点验证和模型表征来支持早期药物发现。
空间蛋白质组学在药物治疗前后进行,可以在空间环境中直接可视化肿瘤适应和逃逸。
2022-05-13
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