浅谈 | 模式生物斑马鱼的应用

斑马鱼属鲤科短担尼鱼属，原产于南亚，是一种常见的热带鱼。斑马鱼体型纤细，成体长3-4cm，对水质要求不高。经过30多年的研究应用和系统发展，已有约20个斑马鱼品系，如今斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、单倍体育种技术、转基因技术、基因活性抑制技术等已经成熟。斑马鱼已经成为最受重视的脊椎动物发育生物学模式之一。

斑马鱼能够成为模式生物，也有它本身独特的优势。

在生物学上，斑马鱼体外受精，胚胎在体外发育并且透明，易于观察和操作，受精卵直径约1mm，便于进行显微注射和细胞移植。

在技术上，斑马鱼可以像线虫和果蝇一样，进行细胞标记和细胞谱系跟踪，也可以像爪蟾一样进行胚胎的细胞移植。

在基因水平上，已经发展了转基因技术、基因过量表达技术等。

斑马鱼与人类基因同源性高达85%，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似，具有个体小（目前唯一适于进行微孔板高通量药物筛选的脊椎类动物）、发育周期短(24小时器官便可形成）、实验周期短(筛选结果在一周内即可得出)、费用低（约为鼠类的1/10 - 1/100）、体外受精、透明（可直接观察药物对内部器官的作用）、单次产卵数较高（150-200枚）以及实验用药量小（为小鼠用药量的1/100~1/1000）等优点，作为模式生物的优势很突出。目前，斑马鱼已经广泛应用于发育生物学研究、人类疾病模型研究、新药筛选、药物毒性与安全性评价以及环境毒理学研究等领域。美国国家卫生研究院（NIH）将斑马鱼列为继大鼠和小鼠之后的第三大脊椎类模式生物。

在生物学的研究方面

由于生命周期涉及胚胎的发育、生长、生理和心理平衡的维持以及生殖细胞的产生、衰老、死亡，每个过程都非常复杂，即受基因调控，也受到外界因素影响。现在利用斑马鱼开展的胚胎发育研究主要包括母体启动的因子对启动胚胎发育的影响、体轴的形成机制、胚层的诱导与分化、胚胎中细胞的运动机制、神经系统的发育、器官的形成、左右不对称发育、原始生殖细胞的起源和迁移等。

在人类疾病方面

由于斑马鱼属于脊椎动物，其生长发育过程、组织系统结构与人有很高的相似性，两者在基因和蛋白质的结构和功能上也变现出高度的保守性因此斑马鱼也是研究人类疾病发生机理的优良模式生物。现在已经鉴定出一些班玛鱼的突变体，其表形类属于人类疾病。如sau突变体类似于人ALAS-2基因突变引起的先天性铁粒幼红细胞性贫血症，yqu突变体与人的红细胞卟啉症类似，gridlock突变体类似于人类的先天性动脉血管收缩症等。

在新药研发方面

一般传统的药物临床前研究模式主要包括两个环节：体外实验和体内实验。体外实验（包括细胞实验、生化实验、微生物实验等）具有快速高效的优点，但是体外实验的结果与人体实验结果的可比性差。常规的哺乳类动物实验——包括老鼠、兔、犬、猪及猴子等——可提供可比度较高的筛选评估结果，但实验周期较长、成本高、审批程序复杂，严重影响药物研发的进度。斑马鱼模型既具有体外实验快速、高效、费用低等优势，又具有哺乳类动物实验预测性强、可比度高等优点，可以有效弥补体外实验和哺乳类动物实验之间的巨大生物学断层，完善现有药物研发体系。

在药效学评价方面

斑马鱼模型既可以像体外实验那样对作用靶点明确的候选化合物进行靶向筛选和药效学评价，进行单个或多个作用靶点的筛选和验证，也可以像哺乳动物一样对靶点不明或致病机理复杂疾病的治疗药物进行基于药效学的筛选和评价，能够提高药物早期药效学评价的灵敏性和可靠性，有助于在药物研发早期淘汰那些体内药效学评价结果不佳的候选化合物。同时，斑马鱼模型能够早期发现化合物毒性、早期鉴别化合物毒性靶器官，从而做到“早期评价，早期淘汰”。将斑马鱼模型鱼体外实验和哺乳动物实验相结合，可以从整体上缩短药物临床前早期研发的实验周期，降低实验成本，提高实验预测的准确性，进而提高药物研发效率，降低药物研发风险。

介绍了那么多，斑马鱼作为三大模式生物之一为人类的生命健康做出了重大贡献，作为许多科研成果的幕后功臣，让我们看看可爱的斑马鱼在显微镜下的真实图像。（NSZ-818真实拍摄）

*上图为斑马鱼胚胎图片

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斑马鱼在1:18平行光体视显微镜（NSZ-818系列）下是不是超级清晰可见呢！NSZ-818系列主要有以下几大特点：

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