成药性相关小知识(3):溶解度

在药物发现阶段，研究者为了提高化合物与靶蛋白强结合的需要，往往在化合物结构上添加亲脂性基团，这些做法在帮助满足活性化合物发现的同时，也降低了其溶解度，并对其他发现和开发目标产生了不利影响。在时间期限较短、期望较高的情况下，药物发现科学家可能会犯的错误是，过多地依赖先进的制剂和输送技术来改善不溶性化合物的药动学和生物利用度。这种依赖可能导致发现项目团队的临床候选物无法达到有效治疗所需的足够高的吸收剂量。在发现阶段，通过结构修饰方法解决溶解度不足的问题是明智的选择。

溶解度是化合物在与其固相处于平衡状态时在溶剂介质中所能达到的最高浓度。

化合物并没有单一的溶解度值，溶解度取决于许多因素∶

例如，化合物的溶解度在 pH 7.4的缓冲液、模拟肠液、血液和含1% DMSO的生物测定介质中可能有很大差异。因此，为了正确使用溶解度数据，必须确定化合物条件及溶剂条件。在药物发现阶段，为了更好地模拟体外和体内的实际条件，需进行各种溶解度实验以评估不同体系中溶解度的影响。

• Log P提高一个单位

• MP 增加100℃

为使口服给药后的化合物得以在肠道吸收，固体或悬浮液剂型在进入体内循环前必须崩解、溶解并扩散至小肠上皮细胞表面。随着化合物浓度因溶解而升高，更多的药物分子扩散到上皮细胞表面，使得其单位时间、单位表面积可吸收更多量的药物（流量）。溶解度对吸收的重要性就在于此。不溶性化合物吸收不完全，因此口服生物利用度低。

药物研发阶段的目标之一是优化口服生物利用度，包括肠道吸收程度（由溶解度和渗透性决定）和首过效应（见图 1）。

图1 口服给药后的溶解度、渗透性以及代谢稳定性影响药物的吸收

不溶性化合物口服生物利用度较低。例如化合物YH439（见图 2），因其水溶性较差而导致较低的口服生物利用度（在大鼠体内为 0.9%～4.0%）。若将该化合物制成混合微胶束配方，则其口服生物利用度将增加到 21%。制剂配方有助于改善化合物的溶解度，从而提高其吸收和口服生物利用度。当进行化合物的剂量递增毒性研究时，剂量由100mg/kg（AUC=32μg·min/mL）增加到500mg/kg（AUC=37 μg·min/mL），曲线下面积AUC_0-t保持不变，提示溶解度可限制其吸收^[3]。溶解度较低的化合物阻碍高剂量的毒性研究。

图2 化合物YH439的结构

溶解度影响生物利用度的另一实例见图3所示的两种蛋白酶抑制剂^[4]。早期先导化合物L-685,434在体外基于酶和细胞的生物测定中均有良好效价，但口服后却因溶解度较差而在体内完全无活性。通过引入可离子化中心修饰该化合物，可提高其溶解度。修饰后的化合物（茚地那韦）溶解度高得多，同时保持了良好的效价，其人体口服生物利用度达 60%。

图 3 溶解度对口服生物利用度的影响。

图4 该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量（mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高 K_a）。

Lipinski^[6]已建立了一种说明溶解度、渗透性和剂量关系的图形化表示法（图 5）。

图5 溶解度、渗透性与最大吸收剂量的关系

例如，若化合物具有中等渗透性（用"中K_a"表示），以及中等效价（完全吸收时为"1.0"mg/kg），则完全吸收需要的最低溶解度为52 μg/mL。若化合物剂量为 10 mg/kg，渗透性中等，且效价低，则溶解度必须增加 10倍（520 μg/mL）。这些估算为在药物发现中优化溶解度提供了有用的指南。在发现项目团队的化合物溶解度评价方面，建议药物化学家使用如下分类等级∶

上述分类范围试图为解决人体口服吸收过程中的溶解度问题提供一般性的指导原则。然而，这些标准数值对于液体制剂的动物给药显然太低。表3 估算了体内药物发现研究中，以溶液方式给予大鼠时所需的溶解度。这种溶解度要求通常远高于 60μg/mL，而该值在药物发现领域用于预测人体吸收时已被视为"高溶解度"。

表3 对体重 250g大鼠以溶液方式给予理想体积时的目标溶解度

不同的溶解度分类体系被用于药物发现和开发的不同阶段。建立这些体系旨在提供一般性指导原则，利用溶解度信息指导化合物的选择与推进。

近年来，人们已开发了多种前沿技术用于难溶性化合物的制剂，如环糊精络合、脂质体、纳米粒等。在药物发现过程中，药物化学家们更倾向于通过结构修饰改善其溶解度。这些策略包括：

图13是面外取代的例子^[13]。引入乙基改变了分子的平面性，破坏其晶体堆积，形成高能量的晶体，从而提高了溶解度。

图13 引入乙基改变了分子平面，破坏其晶体堆积，从而提高了溶解度

引入带电荷或极性基团制成前药，可增加药物的水溶性。苯妥英的前药磷苯妥英的结构如图14所示。磷酸基可大幅度提高其溶解度，使其更易制成临床常用制剂。前药在肠道中被酶水解，使苯妥英释放并被吸收。

3、计算化合物在不同pH条件下的溶解度，软件默认提供了人体不同部位(不同pH环境)的溶解度，包括胃(1.7)、空肠(4.6)、回肠(6.5)、血液(7.4)、结肠(8.0)，用户也可根据自己需求设定不同的pH值，预测界面如图17所示：

图17 化合物苯妥英在不同pH下的溶解度预测

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