金刚烷胺及结构类似物药理作用

2022-03-24 16:24:57 山东美正生物科技有限公司

金刚烷胺是饱和三环癸烷的氨基衍生物，1964年首先被发现其具有抗病毒作用，用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗，1966年在美国上市，是第一个获得FDA批准的抗流感病毒药物。金刚烷胺也用于治疗帕金森病引起的神经障碍，治疗带状疱疹和带状孢疹后的神经痛。近年来，研究者对金刚烷胺化学结构进行改造和修饰，合成了一系列的金刚烷胺的类似物，研究该类化合物药理作用的构效关系，得到疗效优于金刚烷胺、且毒副作用小的化合物。目前临床上使用的金刚烷胺类似物有金刚乙烷、曲金刚胺、金刚溴胺及美金刚等，这类化合物主要用于病毒感染、帕金森病、阿尔茨海默病的治疗。

1、 金刚烷胺的药理作用

1.1 抗流感病毒作用

金刚烷胺为离子通道M₂阻滞剂，通过阻断M₂离子通道蛋白组织病毒脱壳，使病毒RNA不能释放到细胞质中，病毒的早期复制被中断，从而起到抗流感病毒的作用。因为离子通道蛋白为A型流感病毒所特有，所以金刚烷胺只具有抗流感A行病毒的活性，而对B型无效。

金刚烷胺预防性用药后有明显保护作用，研究证明，每日服用金刚烷胺200mg，可阻止50%-90%受试者发生实验性和自然性A型流感病毒感染，也可阻止医院的流感感染，并降低流感暴发流行。每日低剂量（100mg）能减少青少年A型病毒的发生率。中枢神经系统副作用主要有神经质、焦虑、注意力不集中和轻微头痛等。胃肠道反应主要表现为恶心和呕吐。

1.2 抗帕金森病作用

金刚烷胺具有抗帕金森病（PD）作用，它是N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗药，离体研究表明金刚烷胺具有神经元保护作用。临床观察可见金刚烷胺有助于治疗顽固性运动障碍。主要不良反应是精神错乱、幻觉、失眠、多梦，程度较轻，一般不影响临床使用。金刚烷胺与其他抗PD药物联用有可能增加对中枢神经系统的毒性作用，与抗胆碱药物合用尤其常见，临床多主张单独应用。

1.3 金刚烷胺的其他用途

有研究表明，在可卡因的戒断治疗中，金刚烷胺和溴隐亭疗效相似，毒性似更低。但其作用可能随时间而降低，2~3周后剂量可能还要增加。

氯氮平是治疗精神分裂症的有效药物之一，流涎是临床常见的副作用，用金刚烷胺治疗氯氮平所致流涎起效时间最早2d，最迟14d。

2 、金刚烷胺类似物的药理作用

2.1 金刚乙胺

将盐酸金刚烷胺的NH₂用乙胺基代替得盐酸金刚乙烷，该药由美国Bristol-MyersSquibb公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国批准用于预防和治疗A型流感病毒感染，也是M₂离子通道蛋白抑制剂，临床疗效优于金刚烷胺，且不良反应小于金刚烷胺。

2.2 曲金刚胺

抗病毒药物盐酸曲金刚胺可是DNA和RNA病毒失活，尤其能抑制1型和2型单纯疱疹病毒（HSV），还能抑制HSV诱导的细胞病变和阻断HSV细胞表面的吸收，从而抑制病毒的复制。1%的曲金刚胺软膏已在欧洲的几个国家用于治疗HSV感染。研究表明，曲金刚胺对唇疱疹病毒疗效显著。

2.3 金刚溴胺

是抗病毒和抗真菌药物，主要用作临床外科手术的消毒剂，也可用作粘膜和皮肤感染的抗病毒和抗真菌药物。

2.4 索金刚胺

是抗病毒药物，用于治疗单纯性疱疹II型感染。

2.5 美金刚

由德国Merz公司研发，于1997年在德国上市，是世界范围内第一个用于治疗中、重度阿尔茨海默病（AD）的药物。作为首个用于治疗晚期阿尔茨海默病的N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）拮抗剂，美金刚可延缓兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放，具有独特的作用机制，代表了一个全新的痴呆症治疗药物类型。美金刚和金刚烷胺在结构上的不同之处在于美金刚3为和5为有甲基取代，金刚烷胺虽然也具有与美金刚近似的NMDA受体拮抗作用，同时金刚烷胺还具有增强多巴胺能申请传导和抗谷氨酸的活性，但是实验证明金刚烷胺在脑内的浓度远低于美金刚，而且复杂不清的作用机制也使金刚烷胺没能成为AD治疗药物。

据文献报道，1999 年前我国家禽生产中很少使用抗病毒西药，但自 2000 年流感在全国迅速流行后，人们开始尝试使用抗病毒西药去预防和治疗禽流感。据了解，金刚烷胺、利巴韦林是家禽生产中较常用的抗病毒西药。由于金刚烷类等人用抗病毒药移植兽用，缺乏安全有效的实验数据，用于动物病毒性疫病不但给动物疫病控制带来不良后果，而且影响国家动物疫病防控政策的实施。因此，金刚烷胺的应用所引起的副作用逐渐显现。