ACDLabs的CMC研究软件方案

ACDLabs的CMC研究软件

AutoChrom-Analytical QbD 软件

Structure Elucidator-杂质结构解析

Percepta-基因毒预测

Luminata-CMC 知识管理

• 深入了解物质的性质，对色谱柱进行比较，方法开发前的知识准备，制定科学的筛选策略分离问题

• 采用数学模型进行分析，选择影响方法分离度的主要因素设计DoE实验，构建数学模型

• 采用基于AQbD的工作流，实现高级的方法开发的自动化

ACD/Labs开发了遵循QbD理念的方法开发软件AutoChrom。旨在用科学的思维方式，从知识空间出发，了解就目标研究对象的特性，提高对色谱柱能力的认识，制定科学的筛选策略。

AutoChrom能够帮助分析化学家摒弃传统的“Trialand error”思维模式和从药典上简单照抄的机械操作，针对被分离物质的化学特性，建立以理论为指导的科学的，规范化的液相色谱方法流程。

基于色谱理论，所有连续性的因子，都可以通过数学建模的方式进行拟合，也就是将色谱行为以数学的方式进行表达。因此不论是对有机相的混合比例，梯度参数，pH，柱温，盐浓度和流速都可以模型化。

针对分离问题，进行单因素或多因素的DoE设计，通过液相色谱模拟技术构建数学模型，并对各种问题进行针对性的分析，找到全局最优或局部最优解。其意义在于，对于简单分离问题，找到更宽泛的耐用性范围；对于复杂难解的问题，通过模型分析因素与因素间的相互作用，从而找到解决答案并明确其耐用性范围。

下图为三元流动相优化的示意：

ACD/Labs AutoChrom online可以在Waters和Agilent仪器上开展自动化分析方法开发。在软件系统的帮助下，进行色谱柱，流动相，pH和缓冲盐的分析筛选，然后进行进一步的梯度，温度以及流速的优化，令分析方法研究时间得以缩短，效率得以进一步的提高，且能够实现真正的AQbD。

越是复杂的困难的项目，越应该对相关实验内容进行逻辑性的设计和内容管理。例如，对于稳定性研究，涉及的降解物数量众多。AutoChrom online提供了完整的实验设计来开发适用降解杂质样品众多，来源不同的分析方法。不同数据来源的信息可以虚拟合并，进行统一的建模和方法优化。

方法开发流程策略的制定

在筛选策略的制定时，通常需要探索对分离选择性较大的因素，如色谱柱种类，流动相pH和强洗脱种类。

在方法优化阶段，可以通过前期方法筛选阶段获得的知识，可以对梯度，流动相pH，温度等进行组合优化。通过模拟技术，用有限的实验数量，快速找到理想的可操作空间。

方便快捷的出具报告

方法开发报告的撰写通常要耗费大量的时间。而AutoChrom online可以极大节省分析化学家撰写报告的时间。在AutoChrom online里，化学结构，属性，有效可用数据，设计空间，方法的耐用空间都可自动化生成，将AQbD理念在报告中得以真正体现。

建立一个知识库，对所有的专业团队都有必要，尤其分析团队的工作内容是对整个研发团队的业务支持。将方法保存为可检索的知识，可传递的内容，而不仅仅让它作为一个报告存在。实际上为方法的生命周期的健康发展打下基础。在保证数据完整性的前提下，更应该保证信息和知识的完整性和传承性。

In-house 的色谱方法数据库

色谱方法数据库也可基于ACD的Spectrus Portal 的Web技术进行网络化发布。

ACD/Labs为药物研究中的复杂化合物定性和结构解析提供了最为强大的解决方案。针对不同层次的核磁工作者核磁谱图解析需求提供不同层级的软件工具。为合成化学家提供快速准确的核磁谱图预测工具；为核磁解析专家结构验证工作提供一整套谱图快速处理、归属解析和报告工具；为核磁解析专家解析未知化合物结构提供业界最高效科学的计算机辅助结构解析工具。

ACD/Labs为业界提供了基于30多万张实测谱图数据构建的最精确的核磁的预测工具可以快速准确预测化合物1D，2D谱图，包括1H, 13C, 15N, 19F,和 31P。合成化学家可以利用预测的谱图来快速判定同分异构体。

高效率的结构归属

ACD/Labs为核磁解析专家提供了近乎完美的整套谱图向目标物进行联动同步准确归属的工具。谱图归属解析完毕，自动生成最专业的报告，精确且迅捷，满足药审部门对数据报告的要求。一个熟练掌握ACD的谱图结构归属工具的研究者能够在很短时间内对全套谱图进行快速准确的归属和报告，极大的提高效率。

ACD/Labs的解析软件可实现一键多谱图与结构的快速验证。以Match Factor（MF）得分形式给出谱图与结构的吻合度，并对项目中所有谱图信号进行自动归属。对于可能的异构体的判定，同样可以根据最新的DP4评分进行评估。

更为强大的是ACD/Labs提供了世界上唯一的基于CASE的计算机辅助结构解析的方案。在此基础上，药物研究中的复杂杂质结构定性都不再是难题！

在ACD Structure Elucidator Suite内包含庞大的谱图/谱峰检索的数据库

全新杂质结构解析工作流程示意如下：

ACD/Labs提供的数据库方案，可以高效管理化合物定性核磁谱图，可以以化合物为索引管理相关核磁谱图，为组织内部核磁知识共享提供平台，同时管理的核磁数据还可以用来训练ACD/Labs预测工具，进一步提高预测精度。

ICH Guideline M7指出专门的毒理软件基于专家规则和统计学方法提示没有诱变性时，可以不进行更多的测试。

A computational toxicology assessment should be performed using(Q)SAR methodologies that predict the outcome of a bacterial mutagenicity assay.<…> The absence of structural alerts from two complementary (Q)SAR methodologies(expert rule-based and statistical)is sufficient to conclude that the impurity is of nomutagenic concern, and no further testing is recommended.

ACD/Percepta Impurity Profiling suite软件包内包括警示结构的分析以及基于QSAR模型的预测，以及M7的分类，如下图：

为了增加对目标物风险的更全面的掌控ACD/Impurity Profiling Suite的QSAR模型的提供包括沙门氏菌等方法的21个终点，每个终点包含的训练集化合物的数目如下：

Luminata是ACD/Labs推出的针对药品研发过程中涉及的原料药合成工艺、制剂处方工艺、质量控制策略（CMC）综合过程的知识管理工具。可以为所有的项目提供统一的管理架构，将数据转化为信息，进一步整合成知识，使产品开发团队能够在业务流程中快速辅助科学家进行判断和决策；也可以汇总商业化生产的所有产品的关键工艺参数、关键质量属性的检测数据，建立生产体系的知识空间。

Luminata具有数据库功能，在其架构内，可以建立化合物数据库、合成路线数据库等，并将化合物的结构解析数据（包括NMR、MS、IR、UV）、多批次典型图谱与数据等录入Luminata数据库，以化合物结构为基础迅速整合信息，建立相关知识，形成结论。例如：

研究者可以利用Luminata整合所有与工艺开发相关的信息，包括开发阶段的工艺路线及其涉及的工艺杂质信息，以及相关批次的原始数据以确保全面了解多阶段反应过程。例如：

研究者可以在Luminata工艺研究模块下分析多个关键批次的有关物质数据，汇总工艺优化阶段所有杂质的变化情况，帮助研究者快速识别与杂质含量相关的工艺因素。例如：

研究者可以将典型批次色谱图整合至项目数据库中，并根据监测数据追踪杂质来源、去除方式等，自动计算清除率。研究者可以基于上述杂质控制图、多批次数据汇总、工艺过程的杂质清除率数据，质量标准制定提供依据。单一步骤和多步反应清除率计算公式及结果如下：

研究者也可以利用Luminata管理强制降解实验结果，通过汇总化合物的降解途径及其条件，整合各降解条件下的HPLC、UV光谱及LC-MS原始图谱和计算数据，并根据数据绘制动力学图。例如：

研究者也可以利用Luminata管理稳定性实验结果，直观描述各种条件下的稳定性研究结果，为开发稳定性指示方法提供基础；并根据稳定性实验原始数据绘制降解曲线；同时可以管理多批次稳定性数据，建立稳定性研究数据库，为后续稳定性实验的数据判断提供依据。例如：

通过将制剂处方工艺研究信息整合到Luminata数据库，加速从原料药到制剂的知识转移。

Luminata数据库可以汇总不同来源、不同批次的物料的质量属性，并对由相关批次物料制备的API或制剂的质量属性进行汇总、关联，以评估不同供应商的物料引入的质量风险，建立有针对性的控制策略，进行有效的供应商管理。

公司更高层级管理者，可以通过浏览器进入Luminata系统。调阅其关心的任何数据，从而实现管理者对项目进度、研究深度的全面掌握。

Luminata作为专业的CMC知识管理的根据软件，可以汇集不同来源的数据信息，能够直接兼容不同色谱系统、不同类型的分析仪器产生的电子数据，减少数据转录过程中的差错风险；也可以利用化合物结构进行杂质追踪、图谱检索与可视化，在数据库中进行查重或相似结构化合物检索，尽可能提升研发效率；还可以与ELN、LIMS、其他企业内部数据库互联。