「网络会议重温」结晶工艺开发中的溶剂选择

溶剂的选择对 API 结晶工艺开发至关重要，对产品的纯度、晶型、形貌、工艺的收率、体积效率皆有重大影响。在结晶工艺开发中，需要建立合理的流程，对溶剂进行高效筛选

。

—— 余姝

(苏州晶云药物科技 – 高级研究员)

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溶剂对 API 产品和工艺的影响

在药物开发过程中，结晶工艺贯穿于整个 API 的分离与合成。其中，结晶工艺开发中溶剂的选择至关重要，它影响产品的化学纯度、固态形式(晶型)、固态属性 (颗粒属性)。

对化学纯度的影响

根据 ICH 指导原则，溶剂有其 “天然属性”，分为三类。当我们选择某种溶剂时，已经确定了它在产品中的最高残留限。

通过溶液结晶可以除杂，但如果溶剂使用不当，也会产生不需要的杂质。例如，在常见的磺酸体系中，如果用醇做溶剂，可能会产生磺酸酯杂质。因此，一开始选择溶剂的时候，需要充分考虑它对产品化学纯度的影响。

对固态形式 (晶型) 的影响

一些 API 在特定的溶剂中可以形成溶剂合物，可能对开发无水晶型和水合物造成干扰。

在开发某一个 API 的结晶工艺时，首先需要确定目标晶型。有些 API 存在不止一种晶型，通过梳理晶型转化关系图，可以避开干扰溶剂 (可以形成溶剂化合物的溶剂)，缩小溶剂筛选范围。

针对水合物的开发，需要研究它与无水晶型或水合物的关键水活度，从而确定溶剂中合适的水含量范围。对于无水晶型的开发，除了考虑水合物的影响外，还需关注目标晶型与其他无水晶型的关系：单变还是互变，从而确定合适的结晶温度。

对物料固体属性的影响

溶剂是影响晶体形貌的重要因素之一。

通过晶体生长实验，可以观察到不同种类的溶剂会对晶体的大小、形貌产生影响。有时候溶剂比例的变化，也会对晶体形貌产生影响。

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溶剂筛选案例分享

案例一

颗粒控制

背景

已有实验筛选数据，晶型转化关系研究充分，目的改善颗粒大小，提高产品的堆密度。

筛选溶剂的流程

• 针对目标晶型，前期根据晶型关系转化图，避开不需要的溶剂。

• 根据溶解度结果，筛选出 8 种溶剂，进行晶体生长评估，从中确定 4 种候选溶剂。

• 针对 4 种候选溶剂，进行溶液稳定性评估，结合溶剂种类 (2 种 2 类和 3 类溶剂)，最终优先选择了 2 种 3 类溶剂。

• 针对候选的 2 种 3 类溶剂，进一步做了溶解度和结晶实验，最终选择了 1 种更经济、环保的溶剂。

• 确定完溶剂体系后，进行结晶工艺开发和优化。

案例二

晶型控制

背景

某化合物，前期已经发现了 11 种晶型，目标是开发其中一种无水晶型的结晶工艺。前期研究数据有限，没有晶型关系转化图，为溶剂筛选增加了难度。

筛选溶剂的流程

• 对常用的 2 类和 3 类溶剂，进行溶解度测定，得到正溶剂、反溶剂信息，再进行晶型稳定性实验。

• 设计了反溶剂添加实验，但没有发现目标晶型，实验陷入困境。 

• 通过前期研究资料，了解到目标晶型是在乙腈体系制备得到。同时发现乙腈体系湿品为一种新晶型，晾干后转为目标晶型，推测目标晶型为 desolvate。该晶型与乙腈有溶剂依赖性，选择乙腈为溶剂。 

• 若项目开发时已知目标晶型的晶型属性，在后续溶剂选择中可以直接确定乙腈，不需要进行溶剂筛选工作，可以大大缩短项目周期，节省成本。 

• 应用 Technobis Crystal16 , 很快地测定了在乙腈体系下的溶解度曲线和亚稳态区 (mszw)。

• 根据获得的实验结果，设计了降温结晶实验，理想地获得了目标晶型。

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筛选溶剂的流程总结

Crystal16 

高通量结晶实验优势

1.小工作体积：0.25 - 1ml 级反应，节省原料;

2.多反应平行：16 个平行反应器，4 个平行 / 独立模块;

3.非侵入式浊度探头：实时浊度测定，避免交叉污染;

4.高输出信息：快速绘制溶出曲线，亚稳区宽度;

5.紧凑台式设计：体积小巧，节约实验室空间。

以下线上精彩提问摘录及详细解答，后续将逐一整理成文章推送，敬请关注：

1. 湿品和干品是不是每种化合物都需要去做稳定性 PXRD？

2. 已知产物可以以结晶态存在，纯度还不错，如果产物结晶容易成油，可以从哪几方面考虑？

3. 某化合物，几乎什么溶剂都不溶，升温至80℃的溶解度也是微溶，针对这种情况后续还可以做些什么方面的工作?

4. 请问水活度是什么？如何测定水活度？如何根据水活度指导结晶工艺？

5. 一般目标晶型的确定，需要参考哪些因素或者参数？

6. 贵实验室测定溶解度是不是采用 HPLC 类似含量的快速检测，看峰面积来折算溶解度？

7. 如果选择反溶剂，一般其对物料的溶解度大概在多少可以算作反溶剂？

8. 怎么降低产品中的溶残？

9. 怎么缩短过滤时间？

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