FDA发布基因毒杂质召回药物

公司公告日期：2021年10月14日

FDA公告日期：2021年10月14日

产品类型：药品

公告理由：原料药批次杂质超标，N-亚硝基厄贝沙坦

产品描述：厄贝沙坦和氢氯噻嗪片USP，150mg/12.5mg 和 300mg/12.5mg

提到基因毒，沙坦类药物瑟瑟发抖。除了沙坦类，还有二甲双胍、雷尼替丁等药品，也被卷入基因毒事件。在过去的数年间，多家药企多批次的药品因基因毒杂质超标而召回，FDA、NMPA、EMA等均发布指导原则等对亚硝胺类基因毒杂质进行控制。

除了亚硝胺类杂质外，另外一个基因毒杂质“恶魔”的名字叫“azido impurity”，也就是叠氮杂质。有文献提及叠氮杂质为，5-(4''-(azidomethyl)-[1,1''-biphenyl]-2yl)-1H-tetrazole，也就是5-(4''-(叠氮甲基)-[1,1''-联苯]-2yl)-1H-四唑。

基因毒性杂质是从化学试剂、化学合成与反应作用而来的，涉及到合成工艺流程的方方面面以及随后的药品的稳定性和可能的降解，是一个极其复杂的过程问题。

在基因毒性的控制过程中，一个重要的概念就是毒理学关注阈值 (threshold of toxicologicalconcern，TTC)，其限度 (1.5µg/d) 作为基因毒性杂质的可接受限度，低于该限度，则不能观察到显著的毒理作用。具体定义是：在人的一生(70岁)中，每天摄入 1.5µg 的基因毒性杂质，其致癌的风险是可以接受的。

基因毒性杂质分为五类：

①已知具有遗传毒性和致癌作用的杂质 ；

②已知具有遗传毒性，但潜在致癌性未知的杂质 ；

③具有警示结构，但与最后的 API结构无关的杂质 ；

④具有与 API 有关的警示结构的杂质 ；

⑤无警示结构或有足够证据证明无遗传毒性的杂质。

对第一类杂质要避免，甚至必须更改合成工艺 ；

对第二类、第三类杂质要进行风险评估和必要的掺杂 (spiking，又译为加标 )，和清除(purging) 操作，跟踪、推断并使用 TTC 阈值调节机制来进行质量控制 ；

第四类和第五类杂质则可以按一般杂质来处理，即含量要低于 0.1％。

在药物研发和原料药工艺控制上的应用，在工艺研究中采用“避免- 控制 -清除(ACP)”的策略 能够最大限度减少基因毒性杂质对最终产品即原料药 API 的影响。

另外我们之前也对如何检测有过专门的文章，点击下方查看：

解读基因毒杂质的限度

基因毒性杂质警示结构和控制