IF=12.3！纯分析-抑郁症代谢物变化

 ● 期刊：Mol Psychiatry 

 ● 发表时间：2021.09

 ● 影响因子：12.3

抑郁症是一种严重损害患者社会功能的精神疾病，严重损害患者的生活质量。尽管有大量的证据支持抑郁症的病理生理学，但其发病的潜在分子机制仍不清楚。抑郁症的发病因素复杂多样，缺乏明确的病理改变或危险基因，临床表现具有高度异质性。代谢物是上游基因和蛋白质调控网络的产物，参与多种生理和病理条件。代谢组学技术在近二十年来得到了迅速的发展。由于代谢产物具有重要的生理作用，这些代谢组学技术已被广泛应用于疾病的生物化学紊乱的鉴定。到目前为止，已有数百项代谢组学研究对抑郁症动物模型的代谢物变化进行了研究，拓展了对抑郁症生理病理的认识。此外，补充某些代谢物可以发挥抗抑郁作用，这表明代谢组学技术是筛选和开发新的抗抑郁药物的潜在策略。

虽然已经对抑郁症动物模型的代谢组学变化进行了广泛的研究，但这些代谢组学研究的普遍性存在担忧，因为它们的结果并不一致。据我们所知，之前没有研究评估过代谢组学研究的可重复性，对于哪些代谢产物在抑郁症动物模型中显示出持续变化，也没有普遍的共识。因此，本研究的目的是通过整合这些大规模代谢组学研究的全部证据，进行系统分析，以识别抑郁症动物模型中持续变化的代谢物。基于数据库中241项动物代谢组学研究中的3743种差异代谢物，我们进行了投票计数分析，以确定抑郁症动物模型中大脑、血液和尿液中持续上调或下调的代谢物。

候选代谢物来自我们的抑郁代谢物数据库，称为抑郁数据库代谢物网络(MENDA) (http://menda.cqmu.edu.cn:8080/index.php)。简单地说，该数据库包括截至2018年3月20日的464项临床和临床前研究，这些研究使用代谢组学和磁共振波谱(MRS)技术研究抑郁症的代谢物变化及其治疗。然后，我们从这些研究中手工筛选了5675个差异代谢物。两种代谢物的比值也包括在这个数据库中。

在这项研究中，我们将该数据库更新至2021年4月1日，纳入研究和代谢物的数量几乎翻了一番。在研究了PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science和PsycINFO之后，我们累积了2177篇全文文章，并排除了1409项研究。最后，我们纳入了768项研究抑郁症代谢改变及其治疗的临床和临床前代谢组学和MRS研究。我们不排除那些检测到代谢物但无显著差异水平的研究。根据原始研究报告的显著性水平，从这些研究中手工获取了总共12097个差异代谢物。我们没有使用统一的统计标准进行数据再分析，因为这些研究中只有3%提供了原始数据。

为了进一步的数据分析，我们根据以下标准选择了经过筛选的数据。对于研究类型，我们纳入了比较抑郁和对照鼠模型之间代谢物水平的研究，并排除了研究与抗抑郁药物治疗相关的代谢变化的干预研究。排除了非人灵长类动物和细胞研究。代谢产物检测方法包括非靶向和靶向代谢组学研究，排除体内MRS研究。此外，我们排除了调控方向未知的代谢物。

对于定量分析，我们采用以下分析策略。在主要分析中，我们分析了大脑、血液(血浆和血清)和尿液样本中的代谢物变化。为了进一步分析不同组织中的代谢物变化，我们在海马、前额叶皮层、血清和血浆中进行了二次分析。由于数据量小，其他大脑或周围组织未包括在内。此外，我们还探索了抑郁症最常用的慢性轻度应激(CMS)模型的代谢物变化。纳入研究的报告质量根据最新的STAIR推荐标准进行评估。

我们使用投票计数过程来分析各研究中代谢物是否一致上调或下调。在投票计数过程中，当每个研究报告的代谢物显著上调或下调时，每个代谢物分别标记为“1”或“−1”。在一项研究中，样本来自不同的大脑区域，候选代谢物被认为来自独立的研究，并被分开计算。每个代谢物的选票计数统计(VCS)然后通过对分数的求和来计算。VCS值的增大或减小表明，更多的研究报告代谢物分别显著上调或下调。

为了分析每个代谢物的上调或下调是否具有统计学意义，我们使用二项分布来确定阳性显著结果是否可归因于偶然性，假设每个候选代谢物在每个研究中上调或下调的概率为50%。二项测试在R (v 4.0.4, https://www.r- project.org/)中使用函数binom.test实现。

NO.1

数据集

通过对MENDA数据库的筛选，从527个研究中剔除了8354个差异代谢物。共纳入241项抑郁症动物模型代谢组学研究中的3743个差异代谢物。纳入研究的全部信息(标题、研究设计、抑郁模型类别、生物、组织、平台、抑郁标准、样本量、原始数据可用性和引文)在补充数据3中提供。候选代谢物的完整信息(代谢物名称、HMDB ID、KEGG ID、PubChem ID、对照组、组织、机体、抑郁模型类别、平台、调控方向)详见补充数据4。

纳入的研究和代谢物的特征在补充表2中进行了总结。简单地说，151项研究使用了脑组织，其中有2119种差异代谢物。海马体(95项研究，1119种差异代谢物)和前额叶皮层(46项研究，460种差异代谢物)是应用最广泛的脑组织。关于外周组织，血浆(53项研究，415种差异代谢物)是最常用的样本类型，其次是血清(43项研究，572种差异代谢物)和尿液(37项研究，637种差异代谢物)。在至少四项研究中，脑中的87种独特代谢物(或代谢物比率)、血液中的58种和尿液中的45种被报道为失调(图1)。CMS模型是最广泛使用的动物模型(140项研究，1955年差异代谢物)。

■ ■ ■ ■ ■

图1  

NO.2

大脑中代谢物的改变

我们评估了哪些代谢物在大脑中持续失调。图2A-C显示了大脑、海马和前额叶皮层中候选代谢物的火山图。

在大脑85个候选代谢物和两个代谢物比值中血清素,多巴胺,γ-氨基丁酸,去甲肾上腺素, N-acetyl-L -天冬氨酸,色氨酸等物质表达下调，狼尿氨酸、肌醇、羟基狼尿氨酸、狼尿氨酸与色氨酸比值表达上调(图2D)。

在海马体56种候选代谢物和两种代谢物比值中，血清素、多巴胺、GABA下调，狼毒嘌呤和狼毒嘌呤/色氨酸比值均上调。

在前额叶皮层的15种候选代谢物中，只有谷氨酸的调节异常（图2F)。

■ ■ ■ ■ ■

图2  

NO.3

血液中的代谢物改变

我们进一步分析了血液中的代谢物改变。图3A-C显示了血液、血浆和血清中候选代谢物的火山图。结果显示，色氨酸、亮氨酸、酪氨酸、缬氨酸、三甲基胺- n -氧化物、脯氨酸、油酸酰胺,丙酮酸,和5 -羟色胺表达下调,而n -乙酰糖蛋白,皮质甾酮和谷氨酰胺表达上调(图3d)。

色氨酸,酪氨酸,和皮质甾酮在血浆样品中特异表达。亮氨酸,色氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,脯氨酸,丙酮酸和n -乙酰糖蛋白在血清样本特异表达。

■ ■ ■ ■ ■

图3

NO.4

尿液中的代谢物改变

计票程序显示，尿液中45个候选代谢物中有10个持续失调(图4A)。柠檬酸, oxoglutaric acid,脯氨酸,色氨酸,肌酸,甜菜碱,左旋多巴,棕榈酸,和庚二酸被抑制,马尿酸是上调。

■ ■ ■ ■ ■

图4 

NO.5

CMS模型中的代谢物改变

为了确定投票计数结果是否受到模型类型的影响，我们调查了CMS模型中代谢产物的改变。在脑、血和尿样本中，有6个、13个和5个代谢物分别持续异常(图5A-C)。除了一种持续改变的代谢物外，所有模型的结果都是共享的(图5D)。至于其他类型的模型，绝大多数候选代谢物的报告不到三个数据集，为计票程序留下了不足的数据。

■ ■ ■ ■ ■

图5 

咨询电话：027-62433042

小迈微信：18062045271

邮箱：support@metware.cn

网址：www.metware.cn

我就知道你“在看”