【One week,One paper】代谢组学与蛋白组学联合分析发现肺癌患者烟酰胺与多胺代谢途径发生改变

代谢组学与蛋白组学联合分析发现肺癌患者烟酰胺与多胺代谢途径发生改变 

Integrated metabolomics and proteomics highlight altered nicotinamide and polyamine pathways in lung Adenocarcinoma

期刊：CARCINOGENESIS    IF=5.07

发表时间：2017.1.3

研究背景：

肺癌是美国因肿瘤而死亡的主要原因，非小细胞肺癌是最常见的组织学类型。早期的细胞代谢紊乱是癌症的一个特征，但是这些变化在早期肺腺癌的程度仍不清楚。而临床研究显示低剂量螺旋电脑断层扫描可以降低肺癌死亡率，但是其高达20%的假阳性率阻碍了它的使用，很大程度上是因为区分良性，恶性固体肺结节疾病的困难，从而导致过度治疗、焦虑和使用侵入性程序来进行治疗。代谢组学使人们对病理学有了新的认识，有助于发现潜在有用的生物标志物。

研究材料：

本研究将27例肺癌患者的癌症组织以及癌旁组织进行代谢组学检测，采用代谢组学、蛋白组学、转录组学联合分析技术，找到与肺癌发生相关的分子标志物。

技术平台：LC-MS/MS

方案设计：

本研究中，对27名被诊断为早期肺腺癌的受试者的恶性肿瘤组织和匹配的对照组组织采用代谢组学和蛋白质组学联合分析的方法，找到71种差异代谢物和1102种差异蛋白质。综合结果表明早期腺癌4个主要的代谢变化（1）糖基化和谷氨分解增加（2）Nrf2激活代谢上升（3）烟碱和烟酰胺的回收代谢增加（4）多胺生物合成与s-腺苷甲硫氨酸/烟酰胺甲氧基供体通路提高。

研究结果：

1、代谢组学与蛋白组学通路分

代谢组学分析检测到462种化合物，定性83种化合物，找到71个差异代谢物。蛋白质组学分析检测3026个蛋白质组，找到1102个差异蛋白。代谢组学与蛋白组学通路分析如图。在前10个代谢通路中，有5个与葡萄糖代谢，Warburg效应代谢，和糖异生代谢改变有关。

图1 实验材料

图2 代谢组学与蛋白组学通路分析

2、腺癌患者糖基化和谷氨酰胺利用代谢通路分析

三羧酸循环（TCA）相关酶均升高（图3）。测定的与TCA相关的代谢物发现除柠檬酸外，在腺癌中均显著降低（pFDR < 0.05）（图3）。谷氨酰胺和葡萄糖一样，是主要的碳供体。SLC1A5是一种氨基酸转运体，它介导谷氨酸的摄取，在肺癌患者中显著升高，谷氨酸明显升高（图1）。谷氨酰胺转移酶和SLC25A22，一种谷氨酸转移酶，分别升高6倍，125倍。

图3 TCA与谷氨酰胺代谢通路分析

3、腺癌患者抗氧化防御和异种生物代谢通路分析

半胱氨酸和谷氨酸是谷胱甘肽的重要合成成分，生育酚是一种亲脂抗氧化剂，在腺癌组显著升高1.6倍，1.3倍和2.2倍。胱氨酸是半胱氨酸的氧化物，显著降低。随着半胱氨酸和谷氨酸的增加，许多与谷胱甘肽生物合成有关的酶，谷胱甘肽循环利用，异种生物代谢和氧化还原平衡中的酶显著升高，如图4。

图4 抗氧化防御机制和异种生物代谢通路

4、肺癌患者的NAD代谢通路，单碳代谢和聚胺生物合成通路分析

烟酰胺二核苷酸腺嘌呤(NAD+)是一种三羧酸循环和糖酵解等代谢途径中至关重要的具有氧化作用的物质。可以通过色氨酸产生NAD+分解代谢或通过烟碱和烟酰胺的回收通路生成。通过对代谢组和蛋白质组的分析发现。肺癌患者烟酰胺显著增加，烟酸磷酸葡萄糖转移酶(NAPRT)与n -甲基转移酶(NNMT)显著增加。除了作为NAD+生物合成的底物，烟酰胺也参与一种碳代谢，其主要作用为1-甲基烟酰胺的前体（未检测到）。NNMT，介导从s-腺甲硫氨酸(SAM)到烟酰胺生成1-甲基烟酰胺的甲基转移酶，在腺癌患者中显著升高。蛋白质组结果显示，甲硫氨酸腺苷转移酶IIβ（MAT2B）显著降低，而腺苷高半胱氨酸酶1 （AHCYL1）显著增高（图6）。代谢组学结果显示鸟氨酸和瓜氨酸显著降低。

图5 NAD代谢通路分析

5、腺癌患者的核苷酸代谢通路分析

许多参与核苷酸合成的蛋白显著升高（图6）。其中尿嘧啶的分解代谢产物5,6-二氢尿嘧啶升高2.7倍，分解5,6-二氢尿嘧啶的脱氢酶（DPYD），升高23倍。此外,尿苷磷酸化酶也显著升高。值得注意的，许多核糖聚合酶（PARPs）是DNA修复的重要组成部分，在腺癌中显著升高。

图6  核苷酸代谢通路分析

研究创新点：

1.基于“代谢组+蛋白组+转录组”多组学研究技术路线，找到与肺癌发生发展相关的分子标志物。

2.本研究应用27例组织小样本量，进行多组学联合分析，找到与肺癌相关的分子标志物，为组学研究疾病的发生发展机制提供了经典的解决方案。

文章延伸：

1.代谢组直接与表型相关联，应用代谢组学的分析方法可以找到与病症直接相关的分子标志物，此方法可以推广到临床科室的许多科室进行新的诊断方法的研究。

2.广泛靶向代谢组是一种创新的高通量代谢组检测技术，已经成为研究代谢组的必备利器。迈维代谢创新了广靶技术，整合了非靶向和靶向代谢物检测技术的优点，可以高通量、高灵敏、广覆盖检测不同材料中的代谢物。

关于我们：

武汉迈特维尔生物科技有限公司（简称“迈维代谢”）位于武汉国家生物产业基地--光谷生物城，专注于提供领先的代谢组学技术开发及服务。迈维代谢创新了“广泛靶向代谢组”技术，基于“代谢组+基因组+转录组”技术路线，近年来以通讯作者身份在Cell、Nature Genetics、Nature Communications、PNAS、The Plant Cell、Current Opinion in Plant Biology等国际学术期刊发表多篇论文，引领基因组时代的代谢生物学研究新方。

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