文献解读 | 白细胞介素-23-白细胞介素-22轴调节肠道微生物稳态以保护饮食诱导的动脉粥样硬化

2021-05-19 18:04:20, 小迈武汉迈特维尔生物科技有限公司

● 期刊：Immunity

● IF=21.522

● 发表时间：2018-11-20

写在前面

虽然抗细胞因子疗法在自身免疫性疾病方面显示出了很好的效果，但其对心血管疾病发展的影响尚不清楚。有文献报道共有菌群参与了免疫调节，但细胞因子信号和微生物在动脉粥样硬化中的相互作用仍不清楚。今天小迈介绍的这篇文章，就揭示了白细胞介素(IL)-23及其下游靶点IL-22信号的失活导致肠道屏障的恶化，从而促动脉粥样硬化细菌的扩张，脂多糖（LPS）和氧化三甲胺（TMAO）等代谢产物的产生增加，从而促进巨噬细胞活化和动脉粥样硬化。此外，该研究表明在IL-23-IL-22信号通路被抑制的情况下，增生性疾病部分是由微生物代谢物控制的促动脉粥样硬化骨桥蛋白介导的。

研究延伸

本篇文章采用16S测序、代谢组学检测手段的多组学研究方法，阐释了IL-23和IL-22细胞因子、肠道菌群、动脉粥样硬化三者之间的关系。迈维代谢不仅提供广靶、靶向检测，更有多组学产品——代谢+转录组、代谢+微生物组、代谢+基因组（mGWAS）、代谢+蛋白组等，为您提供一站式服务。

研究思路

研究结果

1.IL-23缺乏症加重动脉粥样硬化

将IL 23-/-或WT小鼠的骨髓分别移植到Ldlr-/-小鼠体内，喂食16周西餐后。小鼠的主动脉弓图像、动脉粥样硬化病变面积结果显示，IL 23信号被抑制的小鼠，动脉粥样硬化病变加重。流式细胞术和免疫荧光结果显示多种类型的造血细胞(CD 45)和髓系细胞亚群，在IL 23-/Ldlr-/-小鼠体内显著增加；炎症相关基因和趋化因子在IL 23-/Ldlr-/-小鼠主动脉中表达上调，在肠中的表达下调。

2. 灭活IL-22加重动脉粥样硬化

将IL 22-/-或WT小鼠的骨髓分别移植到Ldlr-/-小鼠体内，喂食16周西餐后。小鼠的主动脉弓图像、动脉粥样硬化病变面积结果显示，IL 22信号被抑制的小鼠，动脉粥样硬化病变加重。流式细胞术和免疫荧光结果显示IL 22-/Ldlr-/-小鼠主动脉中T细胞和髓样细胞增多，并通过上调主动脉和肠道炎症基因的表达。通过进行“功能增益”实验，发现体内补充白细胞介素-22可以纠正IL-23缺乏的促动脉粥样硬化效应。这些数据表明IL-22是动脉粥样硬化中的一个直接的IL-23靶点。

3.IL-23或IL-22的失活导致了微生物的失调和促动脉粥样硬化的改变

与ldlr-/-对照相比，西餐喂养的IL 23-/ldlr-/-和IL 22-/ldlr-/-小鼠肠道中的抗微生物肽Reg3b和Reg3g表达显著降低。免疫染色显示RegIII_γ下调，粘液的关键成分之一Mucin 2明显减少。通过主成分分析确定，IL 23-/Ldlr-/-、IL 22-/Ldlr-/-和WT/Ldlr-/-小鼠在细菌种类水平上存在差异。Q-RT-PCR分析显示IL 23-/Ldlr-/-和IL 22-/Ldlr-/-小鼠16S rRNA增加，说明上皮粘附细菌增多。16S RNA序列分析证实了梭菌科、维氏菌科、藻科和其他科在IL 23-/Ldlr-/-小鼠上皮中的过度表达。

为了从功能上探讨动脉粥样硬化的进展是否确实是由细胞因子依赖性的微生物学改变所驱动，在wd喂养的最后4周，随机对IL 23-/ldlr-/-和IL 22-/ldlr-/-小鼠进行了饮用水中混合广谱抗生素的处理。结果显示，与未治疗的相同基因型小鼠相比，Il23//Ldlr/和Il22//Ldlr/小鼠的动脉粥样硬化斑块大小显著降低。两组经抗生素治疗的小鼠主动脉和肠道的促炎基因表达均显着降低。相反，“微生物区系转移”实验显示，从西餐喂养的Il23-/Ldlr-小鼠体内分离出的微生物群落促进了大动脉粥样硬化和炎症基因的表达。

4.灭活IL-23或IL-22会增加代谢产物的促动脉粥样硬化特性。

基因组测序数据进行的蛋白质结构域预测显示，LPS生物合成的上调是最显著的改变途径，提示IL-23-IL-22信号的破坏导致细菌物种的富集，从而产生促炎代谢产物，也意味着致病菌群的扩大可能导致低级别的全身炎症。代谢组学检测结果显示，与氧化三甲胺(TMAO)产生有关的代谢物增多，包括磷脂酰胆碱、甜菜碱和三甲胺(TMA)等。

5.骨桥蛋白上调将微生物改变与动脉粥样硬化的进展联系起来

为了进一步确定细胞因子的消融和失调如何影响主动脉中的炎症反应，本研究分析了炎症基因的表达并发现骨桥蛋白(OPN，SPP1)是高度上调的，即OPN蛋白在主动脉CD11b、CD11c-巨噬细胞中高表达。抗生素对肠道菌群的耗竭导致IL 23-/Ldlr-/-和IL 22-/Ldlr-/-小鼠Spp 1的表达显著下降，提示在IL-23缺乏的小鼠中有一种特殊的微生物化合物可以诱导OPN。研究发现OPN抗体处理后的IL23-/-/LDLR-/-和IL22-/-/LDLR-/-小鼠的主动脉根部髓细胞和T细胞显著减少。