新形势下中药创新药物的发现与研发

基于当前化学和生命科学的快速发展以及不断提升的中药新药审评技术要求，结合中药的特点和优势，针对不同类别中药新药的发现和研发，科学家们应用和结合了最新的技术方法对药物研发不同阶段以及基于中药的多组分和多靶点的特性开展卓有成效的研究工作。

根据各类中药创新药物的来源、特点和发现过程，中药创新药物发现可大体归结为以下几个方面：

中药一直以来是我国发现活性化合物的独特资源。80 多年来，从传统中药中发现了麻黄素、小檗碱、青蒿素、芦丁、五味子甲素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤碱、甘草酸等至今仍在临床一线使用的药物; 从民族民间药物中也发现了如石杉碱甲、丁苯酞、胡椒碱 ( 抗癫灵 ) 、灯盏乙素、山栀苷甲酯、8-O-乙酰山栀苷甲酯、胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、蟾毒灵、雷公藤甲素和乙素等药物或国际上关注的活性化合物。即使在化学和生物学得到快速发展的今天，从中药中发现活性先导化合物和创新药物仍然不失为一条命中率较高的快速途径。

中药有效部位是指对单味中药或中药复方提取物进行活性筛选，发现某一部位或某类成分、或数类成分的组合具有明显的药效作用，经整体动物药效评价和初步安全性评价，确定具有临床使用价值和开发前景，再按照新药研发的技术要求研发而成的创新药物，如丹参总酚酸、三七总皂苷、苁蓉总苷、龙血竭酚类提取物等。中药有效部位的复方制剂是指根据中医药配伍理论合理组方，结合现代药理试验的配伍筛选得到的有效部位复方制剂。

从中药经古方中筛选有效方剂进行开发，长期以来一直是新药研发的重要方向。对于来源于经典名方的中药新药的研发，可以按照一般中药复方制剂新药研发的有关要求进行研发。

中药不同于化学药，很多中药是在临床通过汤剂直接应用过程中发现其疗效的。对于临床有效方剂的新药研发，按照中药复方制剂新药研发的一般要求进行规范化研发就可以，在此不详述。但对于这类方剂的筛选和研发，必须注意二点：① 处方药味不能太多，主治病证应明确；② 应该提供一定数量的规范化的临床试验数据，为立题依据提供有力的支撑。

名优中成药为临床长期使用确有疗效、安全性高、已具有较大的知名度和市场份额的中成药，对名优中成药进行系统的药效物质、体内代谢、药理作用与作用机理研究，阐明其主要药效物质和作用机理，再采用现代提取纯化技术，提取其有效部位或有效组分，将其研制成为工艺和剂型先进、服用剂量小、疗效确切、安全性高、药效物质明确、作用机理清楚、质量稳定可控的现代中药。基于名优中成药的创新药物发现与研发，具有疗效确切、研发风险小、市场容易开拓等优势，是中药新药创制的一个新的方向。

从上述中药创新药物发现的途径与思路的总结中可以看出，难点或者说瓶颈集中在两个方面：一方面是有效成分的分离提取及活性筛选；另一方面是中药的药性成分复杂、来源多样且作用于多靶点，从而系统阐明其主要药效物质基础与作用机理极为困难。下面相关技术的发展和应用，某些程度上缓解或解决了相应难点，推动了中药现代化进程。

主要包括平行分离色谱、序列分离色谱和串联色谱技术，是为了快速获得适合于高通量活性筛选的大量样品而发展起来的自动化高效率色谱分离技术。这些技术能够同时或连续进行多个样品的快速分离纯化，利用梯度洗脱能够按极性把复杂样品 ( 如中草药提取物 ) 分离成数十个含有不同成分组的部位 ( 或单体 )，或通过不同色谱填料的串联使用和自动化控制把一个复杂混合样品分离成一系列高纯度单一化合物。因此使复杂样品的分离纯化速度得到极大提高，这些成分组部位 ( 或单体 ) 可以直接用于高通量活性筛选，实现天然生物样品的高通量活性筛选，指导活性成分的进一步分离纯化和结构确证。

液相色谱一质谱、液相色谱一核磁共振联用技术可以把混合样品中成分的分离纯化与结构信息的获取有机地结合在一起同时进行，是复杂混合样品中各成分结构鉴定的高效手段。如果把该技术用于中草药样品活性组分中成分的结构鉴定，不但能够极大地加快中草药中活性成分的结构鉴定速度，而且能够在早期准确地判断混合样品中的已知成分，避免重复实验和浪费。

针对传统中药活性成分筛选方法在药物活性成分筛选方面周期长、准确率低和后期临床研究风险大等问题，西北大学赵新锋课题组通过归纳分析体内药物与受体作用过程的特点和传统色谱技术的优缺点，发现体内药物-受体作用过程与色谱系统溶质的吸附-解离行为极为相似，将受体识别药物的高特异性和色谱技术的高分离能力相结合，提出了受体色谱新概念。

第一步：受体固定化；第二步：受体色谱固定相表征。分别从形态学和生物活性方面开展了较为系统的工作，建立固定化受体色谱固定相形态学、取向、构象和活性综合表征方法学。

中药多成分、多途径、多靶点的作用特点决定了其系统化研究的趋势从数量庞大的方剂组分库中筛选出真正发挥疗效的有效成分群 ( 组 )，确立有效成分群 ( 组 ) 作用于机体的靶点网络，是对科研工作者的极大挑战。而对于这样的形势，传统的动物和组织模型将显得苍白无力，无法快速有效地解决问题，而新兴的高通量基因芯片、蛋白芯片和细胞芯片技术将会大显身手。

由于中药复方成分十分复杂，多成分间存在协同作用，同时复方注重君臣佐使、七情配伍等原则，使探讨中药复方复杂化学体系的物质基础和作用机理等问题成为中药现代化、科学化的难点和关键。而网络药理学 (Network pharmacology) 是建立在系统生物学和生物网络平衡的基础上，从“多基因－多靶点－复杂疾病”的整体模式出发，通过多途径调节信号通路以改善或调节生物网络平衡来提高药物疗效，更贴合中医药的整体观和系统化，可成为中药复方基础研究、临床应用和新药研发的一个研究方向。

网络药理学 (network pharmacology) 的概念由 Andrew L Hopkins 于 2007 年首次提出，是基于系统生物学和多向药理学的理论基础，通过对生物系统的网络分析，选取特定信号节点 (Nodes) 进行多靶点药物分子设计的药理学新分支学科。与传统药理学最大的区别是，网络药理学更注重整体性和系统性，强调从生物网络平衡的角度来认识药物与机体的相互作用，而不仅仅关注于单个靶标或碎片靶标的发现。网络药理学研究中最关键的技术环节有三个: 一是网络构建技术，二是网络可视化技术，三是网络分析技术。

药物靶点、基因组数据库

中药具有丰富的资源，是药物开发的潜在来源。然而中医药理念与现代药理学存在根本的差异，极大地阻碍了中药现代化的发展。系统生物学和组学技术的发展和应用为中医药在整体水平上的系统研究开辟了一条新途径。

中药的基因组学研究一方面用于中药作用的遗传分子机制研究，研究中药作用的个体化差异；另一方面对于复方或中药复合成分的研究，阐明特定基因的作用模式。

转录组学能够从整体水平研究特定条件下细胞中基因的转录情况及其调整规律。这一研究思路和中医用药整体观的指导思想不谋而合。中药多以复方的形式在临床应用，药味较多，用药考究且化学成分复杂，药物各作用靶点之间互相关联、协同发挥作用，因此仅从单一角度去研究中药很难解释其整体作用机制。转录组学的发展给中药的研究和发展带来了新的可能。常见的转录组学研究技术包括基因芯片、高通量测序和单分子测序。

蛋白质组学技术从整体的角度分析细胞、组织等生物样本全蛋白的动态变化，组成成分与修饰状态，这种强调联系、动态和整体的思想方法与中医药理论一致。应用蛋白质组学方法，可以从分子水平对中药作用靶点，药效机制等进行评价和表征，对中药理论的完善和科学性解释具有重要的促进作用。

代谢组学是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想，借助高通量、高灵敏度与高精度的现代分析技术，对细胞、组织和其他生物样本如血液或尿液中内源性代谢物整体组成进行定量分析，并通过代谢物变化来辨析被研究对象的生理病理状态。代谢组学技术应用在中药复方研究中可以使以经验为基础的中药复方向以科学方法和标准为基础的现代化中药复方转变。

药物高内涵筛选 (High Content Screening, HCS) 是一种集中了微孔板读数、荧光成像术、流式细胞术与生物信息学的综合技术, 可在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关的信息，确定其生物活性和潜在毒性。其具备以下特点：