生物制药流程中的流体传输

泵系统的设计必须满足特定工艺流程的需要，包括防止交叉污染以及剪切力造成的损坏。

在生物制药工艺过程中，我们需要使用泵来传输流体（例如缓冲液、介质以及注射用水），通过泵管把流体输送到工艺设备中。我们通常所采用的几种类型的容积式泵包括蠕动泵、隔膜泵、回转凸轮泵和齿轮泵。在生物制药等健康卫生应用中，泵必须防止污染，并且需要能够验证其无菌性。泵可以采用一次性组件，或者是可以方便清洗的可供重复使用的组件。泵的设计必须符合生物制药加工的相应标准，如美国机械工程师协会（ASME）的生物加工设备（BPE）标准1。《制药技术》与蠕动泵和隔膜计量泵的专家就生物制药生产中流体处理的一些注意事项进行了讨论。

隔膜泵

隔膜泵具有不同类型。气动双隔膜泵（AODD）可用于转移流体，并且可以用于超滤或渗滤，但是它没有体积控制功能。而隔膜计量泵则具有高精度的体积控制功能，可用于各种工艺流程和定量给料。它的应用范围包括层析、顺序缓冲稀释、均化、将流体（如脂质体）注入挤出机、涂装、填充、苛性碱稀释以及蛋白质、细胞和其他材料的无菌转移。

隔膜泵利用柔性隔膜的往复运动，减压将流体抽进泵腔，然后压缩泵腔将流体挤出。该隔膜将泵的驱动器与产品润湿侧隔开，这种分隔意味着不需要使用机械密封，从而确保了产品的安全，简化了维护工作，并且允许泵在干燥（即无流体）的情况下运行而不会损坏。

多用泵的外壳由不锈钢制成，进行原位清洗后可以重复使用。目前多用隔膜泵仍然很常用，并且能够满足客户的需求。一次性隔膜泵的腔室由塑料制成，只能用于一个流程或批次。该流程完成后，需要将这些腔室更换为新的腔室，然后才能开始新的流程。一次性泵的腔室避免了清洗和相关的清洗确认，并消除了各批次或产品之间产生交叉污染的风险，从而节省了资金和时间。如果产品频繁变革，并且需要快速更新换代，那么一次性泵是最合适的。

蠕动泵

在蠕动泵中，流体被装在一次性泵管中，通过滚轴挤压弹性软管来输送流体。泵管由符合纯度要求的生物相容性材料制成，一次性泵管会在每个流程后进行处理，以防止交叉污染。由于流体完全处在管道和接头中，因此简化了流程确认。一旦泵处于一个洁净室环境中，并保持在这种条件下，则无需定期清洗，而泵本身也几乎不需要维护。虽然泵管可以重复使用（即在各批次之间进行清洗和灭菌），但大多数泵管还是会被当做“一次性”来使用，因为这样可以确保不会发生交叉污染，并为每个批次提供了新的性能。保持流体路径的无菌性是处理/更换流体管道中任何组件时的一个关键考虑因素。无菌是一次性管道的另一个优点。因为它的流体路径是预先装配好的，始终处于无菌状态，减少了需要进行的连接次数；而每一处的连接都有引入污染的风险。

科尔帕默蠕动泵产品线全球高级产品经理Gregg E. Johnson说，蠕动泵易于安装和设置，因为它们不需要涂底漆，因此可以安装在流体路径中的任意位置。

“监控泵管的性能可能是最值得关注的问题”，Johnson解释说，“一个灾难性的故障可能会导致整个活动的失败，但是通过监控泵管的使用寿命，使用新的寿命长的泵管材料，以及制定预防性维护计划，更换泵管或将泵管移到新的位置，可以很容易地避免这种情况。”

处理剪切敏感性流体

生物制药流体对于流动剪切力的敏感性表现各不相同。例如，多肽和小分子蛋白对剪切相对不敏感，但哺乳动物细胞对剪切则非常敏感。即使产品不具有剪切敏感性，但使用低剪切（隔膜）泵也能降低流体温度的提升，从而减少冷却方面的需求（如切向流过滤）。如果产品具有剪切敏感性，那么使用更大尺寸的泵即可解决这一问题，因为这种泵可以以低速运行，实现较低的速度，从而最大限度地减小剪切。

保护流体不受损坏是一个很复杂的问题，它会受到泵以及整个流体处理系统的设计影响。例如，如果流体流动时受到挤压（如由于流体流入缝隙或动态密封），或在管道连接处流到一起时产生冲击，就可能会造成流体损坏。气体/流体界面处产生空化也会造成剪切。例如，如果管道的直径变化太快，空气就会从流体中释放出来，造成空化。平缓的输送可以最大限度地减少或避免这些影响。流体中产生的能量越少，流体的整体性就越好。隔膜泵的压力腔中没有任何动态密封，因此可以平缓地输送工艺流体。唯一可能会发生损坏的区域位于产品的阀门处，损坏会在阀门关闭时发生，也可能会在阀门开启时发生。但是，由于关闭或开启阀门的时间非常短（约占总时间的1％），因此整体损坏的可能性较低。相比较而言，在整个行程周期内，柱塞泵的柱塞密封或叶轮处存在剪切作用。类似问题也适用于其他类型的泵（基本涉及所有回转容积式泵、齿轮泵、旋转活塞泵、蠕动软管泵或偏心螺杆泵）。

Johnson指出，蠕动泵本质上是低剪切泵，因此它们能够循环或泵送细胞悬液而不会发生损坏。他解释道，“一般来说，可以在细胞悬液通过流体路径系统后测量细胞活性，来确定细胞悬液可接受的剪切水平。流体路径中产生的过度剪切主要是由于两个相对移动的表面造成的，这在离心泵、齿轮泵或其他类型的旋转泵或混合器中尤其明显。管道堵塞仍然可能会导致细胞死亡，但是可以通过降低泵的速度以及增加管道直径来缓解。”

蠕动泵可确保产品不会因流体速度较高或与机械部件接触而受到损坏，可达到的流动速率取决于管道的孔径和泵的运行速度。流体粘度在很大程度上决定了泵的运行速度和可输送的流量。粘度较高的产品需要采用大口径的管道，并以低速运行。在切向流过滤和高效液相层析等下游加工中，最终目的是确保液流呈线性，仅有少量脉动，并处于较宽的压力范围内。可接受的剪切水平取决于产品，可通过特定测试来确定任何泵的类型的适用性。在采用蠕动泵的情况下，其泵送原理自然会确保较低剪切；通过对泵进行正确的尺寸计算，可以将剪切降到最低限度，从而保持产品的完整性。一般来说，确保较低剪切的最佳方法就是将流体速度降到最低。而采用蠕动泵的情况下，可以通过降低泵的运行速度和增加蠕动管道的孔径，来实现较低剪切。 

流体处理的趋势

连续加工技术的不断推进，必将影响到泵和其他工艺设备的需求。目前存在的一个趋势是采用更多自给式工艺流程，如将缓冲稀释、原位清洗系统以及层析滑橇结合起来，而不是采用单独滑橇。他指出，与过去相比，原位蒸汽系统也有了更高要求。

生物制药生产中采用重复使用和一次性使用两种制造系统。生物制药自然需要规避风险，因此，在逐步推进创新的过程中，考虑到一次性系统的优势，其必将继续扩展到不同的工艺流程领域。因此，蠕动技术能够继续满足客户的要求，通过精确的泵送技术和高品质的蠕动管道，提供低风险的流体处理解决方案。

另一个趋势是公司对远程监控流体路径的需求有所增长。若具备远程监控流程的功能，则可以使流程在无人照管的情况下运行，并在完成时通知用户，以便发起下一个活动，这有助于保持生产力并提高效率。

参考文献

1.ASME，《生物加工设备》（2016年），www.asme.org/products/codes-standards/bpe-2016-bioprocessing-equipment，2017年1月6日