免疫指标组合拳，让转移性肠癌无处可遁
2020-08-23 10:41:06, 安捷伦科技
安捷伦科技（中国）有限公司
结直肠癌是最常见消化道恶性肿瘤之一，形态学上以普通型腺癌为主[1]。结直肠癌转移到其它部位时容易与该部位的腺癌混淆，如卵巢的粘液腺癌、肝脏的胆管细胞癌和肺的肠型腺癌等，及时准确的诊断决定了患者的治疗和预后。
免疫组化检查是当今肿瘤精准医疗的重要工具，对判定肿瘤来源、类型等有很大帮助。免疫组化在转移性结直肠癌的诊断中具有非常重要的作用，本文介绍几种目前临床上使用的一些结直肠癌诊断的免疫组化的抗体[2]。细胞角蛋白 7（CK7）是一种上皮来源标记，存在于大多数正常组织的腺上皮和尿路上皮细胞中，在胃、肺、乳腺、胆管、卵巢等腺癌中呈现阳性反应（图 1A），但是结直肠腺癌则一般表达阴性。细胞角蛋白 20（CK20）主要存在于正常的结直肠上皮、尿路上皮和 Merkel 细胞中，并在其来源的肿瘤中呈现阳性反应（图 1B），但是在乳腺癌、肺癌、卵巢非粘液性腺癌中则为阴性表达。该抗体组合主要用于标记胃肠道及其它来源肿瘤。图 1. CK7/CK20 表达：A. 肺腺癌 CK7 阳性；B. 结肠腺癌 CK20 阳性（图源：91360 病理网）尾型同源盒 2（CDX2）是一种肠特异的转录因子，能够调节肠上皮细胞的增殖和分化，对于肠上皮的正常形态和功能的维持有一定作用。CDX2 在肠腺癌中呈现较一致的强阳性的细胞核表达，具有高度的敏感性和特异性（图 2），主要用于结直肠腺癌与其它腺癌的诊断与鉴别诊断。图 2. CDX2 在结直肠腺癌中表达阳性（图源：91360 病理网）肝肠钙黏蛋白（Li-cadherin，CDH17）是钙黏蛋白家族的一个新成员，主要位于十二指肠、回肠、阑尾和结直肠的上皮细胞。该抗体在绝大多数的原发性和转移性结直肠癌呈阳性的细胞膜表达（图 3），同时在食管腺癌、胃腺癌和部分胰腺、胆管来源的腺癌中也可以出现表达。在消化道以外的腺癌中很少表达。图 3. CDH17 在结直肠腺癌中表达阳性（图源：91360 病理网）特异 AT 序列结合蛋白 2（SATB2）是与核基质结合区结合的转录因子，在转录调控和染色质重组等过程中具有重要的作用。SATB2 在下消化道阑尾、结直肠等上皮细胞呈强阳性表达，在结直肠癌中有很好的阳性率，敏感性及特异性较高（图 4）。图 4. SATB2 在结直肠腺癌中表达阳性（图源：91360 病理网）上述几种抗体在结直肠癌中都有很好的表达，但是这些免疫组化抗体单独应用的特异性和敏感性还存在争议。在实际工作中，这些抗体的组合使用对转移性结直肠癌诊断和鉴别诊断具有更好的价值。
1. 敏感卫士：CK7、CK2、CDX2 联合应用CK7、CK2 和 CDX2 的联合应用可以提高转移性结直肠癌检出的敏感性：CK20+/CK7-的免疫表型通常被认为是结直肠腺癌的特征性表达。转移性结直肠癌中，CK7-/CK20+免疫表型为 65%，CK7+/CK20+ 的病例为 22%，而 CK7-/CK20-的病例也有 13%，当加入 CDX2进行联合检测后发现，CDX2 在转移性结直肠癌的阳性率达到 95%。尤其是 CK7+/CK20+或 CK20-/CK7-免疫表型的结直肠癌患者有一定的帮助[3]。CK7-/CK20+ 和 CDX2+ 高度提示转移性结直肠癌（图 5）。图 5. CK7、CK20 和 CDX2 在肺转移性结肠腺癌中的表达：A.CK7 阴性；B.CK20 阳性；C. CDX2 阳性（图源：91360 病理网）2. CK7、CK20、SATB2 联合应用，演绎“特异”功能CK7、CK20 和 SATB2 联合应用可以提高结直肠癌诊断的特异性：CK20/CK7是结直肠癌最常见的诊断和鉴别诊断的标记物，但有研究发现 CK20+/CK7-诊断结直肠癌的灵敏度为 78.1％，特异度为 92.0％。如果再加上 SATB2 进行联合检测，则 CK20+/CK7-/SATB2+诊断结直肠癌的灵敏度为 57.1％，但特异度达到了为 98.0％。所以联合检测 CK20、CK7和 SATB2可提高结直肠癌诊断的特异性[4]。3. CK7、SATB2 联合检测双剑合璧，共闯“江湖”
CK7、SATB2 联合检测对鉴别原发性卵巢黏液性肿瘤和结直肠腺癌转移具有高度敏感性和特异性：原发性卵巢黏液性肿瘤组织学上很难与转移性结直肠腺癌区分。CK7和 SATB2联合检测准确率达到 95.3%，优于标准的套餐 CK7、CK20和 CDX2(87.5%)[5]。4. 最佳拍档：CDH17、SATB2 强强联合
CDH17 和 SATB2联合应用是鉴别肺肠型腺癌和转移性结直肠腺癌的最佳标记物：肺肠型腺癌是一种少见的肺腺癌，其组织学和免疫组化形态与结直肠癌相似，并且部分肺肠型腺癌可表达 CDX2和 CK20。CDH17与 SATB2联合应用对肺肠型腺癌和转移性结直肠腺癌的鉴别诊断具有较高的敏感性（76.92%）和特异性（100%）（图 6） [6]。
图 6. CDH17 和 SATB2 在肺转移性结肠癌中的表达：A. CDH17 阳性；B. SATB2 阳性（图源：91360 病理网）5. SATB2、CDX2 联合狙击，“异肠”精准SATB2 和 CDX2 联合检测对结直肠腺癌诊断具有更高的特异性：与 CDX2 阳性相比，SATB2 和 CDX2 同时阳性对结直肠腺癌诊断的特异性更高（94% vs. 57%）。此外，SATB2 阴性和/或 CDX2 阴性表达的结直肠癌更常见于 MMR蛋白缺失（33% vs. 15%）和 BRAFV600E 突变（36% vs. 13%），同时 SATB2 阴性和/或 CDX2 阴性的结直肠癌更容易出现脉管和周围神经的侵犯。并且与 SATB2 和 CDX2 双阳性表达的患者相比，SATB2 阴性和/或 CDX2 阴性表达的患者预后更差[7]。综上所述，免疫组化在转移性结直肠癌的诊断中具有非常重要的作用，其中优秀免疫组化标记物代表 CK7/CK20、CDX2、CDH17、SATB2 等每一成员都以其出色表现成为不可或缺的主要战斗力量，这些抗体发挥自身使命，针对转移性结直肠癌以“复仇者联盟”之势打响精准诊断保卫战！
[1] The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system.[2] 中国人民解放军东部战区总医院，病理诊断常用抗体使用手册（第5版）.[3] Saad RS, Silverman JF, Khalifa MA, Rowsell C. CDX2, cytokeratins 7 and 20 immunoreactivity in rectal adenocarcinoma [published correction appears in Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009 Oct;17(5):464]. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009;17(3):196‐201.[4] 吕京澴, 王艳芬, 王凤,等. 联合检测 SATB2、CK20和 CK7对结直肠癌病理诊断的价值[J]. 中华病理学杂志, 2015, 000(008):578-581.[5] Meagher NS, Wang L, Rambau PF, et al. A combination of the immunohistochemical markers CK7 and SATB2 is highly sensitive and specific for distinguishing primary ovarian mucinous tumors from colorectal and appendiceal metastases. Mod Pathol. 2019;32(12):1834‐1846.[6] Bian T, Zhao J, Feng J, et al. Combination of cadherin-17 and SATB homeobox 2 serves as potential optimal makers for the differential diagnosis of pulmonary enteric adenocarcinoma and metastatic colorectal adenocarcinoma. Oncotarget. 2017;8(38):63442‐63452.[7] Ma C, Olevian D, Miller C, et al. SATB2 and CDX2 are prognostic biomarkers in DNA mismatch repair protein deficient colon cancer. Mod Pathol. 2019;32(8):1217‐1231.本文使用权归安捷伦科技（中国）有限公司所有，未经授权请勿转载至其他公众号，如需转载，请与工作人员联系，并注明出处。
