专访：耶鲁医学院教授Rimm博士 —— 组织质谱成像技术在病理学及实体瘤研究中的重要性

在繁忙的生活节奏中偶尔驻足，花一点点的时间去欣赏喜欢的一幅画，梵高的《星空》，又或者毕加索的《格尔尼卡》，静静地思考蕴含在完整画卷中的思想和人生。

现在换一个角度设想一下，随着现代技术的发展，如果我们看到的不再是一副完整的图像，而是将整幅画作一个像素、一个像素的分割开来，然后按照颜色把这些点进行分组，例如《星空》中有80%的部分都是蓝色的，10%是黄色的；《格尔尼卡》中有10%的部分是白色的。那么，即使所有的颜色都被分析展现出来，你是否还能够体会画作的意境和艺术大师们想要传达的信息？艺术作品在没有空间创作维度的情况下，其生命和价值也都会消失殆尽。

对于耶鲁医学院病理学和医学教授David l.Rimm博士来说，在生命体这个更为复杂的机体环境中，只有付与机体内每种成分和结构精准的空间分布信息，才能更好地理解细胞所处的机体环境。

这就是科学研究中成像技术付与我们的力量!全新的Hyperion组织质谱成像系统将成像技术与成熟的CyTOF技术结合在一起，将多参数免疫组化成像技术推向了转化医学研究的前沿。而Rimm教授和他的同事们正在引领这一潮流。

“Hyperion组织质谱成像系统是一个非常有价值的探索工具，它可以轻松发现哪些分子在预测治疗反应中是最重要的。几乎没有其他工具能如Hyperion系统那样可以带给你海量信息。”

—— David Rimm教授；耶鲁大学

众里寻它千百度

Rimm教授对多参数成像技术的钟情始于2014年，当时他正在为《Natrue》杂志上的两篇突破性的、关于新的成像方法的文章写评论。虽然两篇文章中提到的技术不同，但是却不约而同地关注了相同的主题：使用金属标记抗体在高端成像实验中的重要性。Rimm回忆道：两种方法是相似的，只是在机制上有一些细微的差别。他敏锐地意识到这一技术在未来实验室发展中的巨大潜在价值，特别是Hyperion组织质谱成像系统。区别于那些基于免疫荧光、单次只能检测少量参数的方法，Hyperion系统通过使用精确定向的激光束，收集切片上预先结合了金属标签抗体的生物样本，并进一步结合成熟的CyTOF检测技术，对不同金属标签的质量进行检测分析，大幅减少了信号间相互干扰，从而实现真正意义上的多参数检测。

对于Rimm来说，如组织质谱成像（IMC，Imaging Mass Cytometry）这种可实现多参数检测的成像技术，代表了基于病理学研究的未来。他指出，“目前临床病理学分析的一个关键点是在组织层面鉴定蛋白质的水平，这样我们就能保持细胞的空间分布信息以及不同细胞类型的准确定位。”

Rimm教授谈到，“我的实验室主要从事与生物标志物有关的研究，这些标志物可以预测药物治疗的结果或反应。Hyperion组织质谱成像系统是一个非常有价值的探索工具，它可以轻松找到哪些分子在预测治疗反应中是最重要、最有效的。几乎没有其他工具能提供Hyperion系统可以带给你的信息：在切片上同时观察30种不同的事物，并完整地保持了其二维空间结构信息，使我们能够超越生物学常规单点检测的局限。”

慧眼识珠

Rimm的实验室目前正将IMC技术应用到两个创新的项目中。一项是在针对乳腺癌靶向治疗的研究中识别有生物效应的关键信号通路。Rimm的小组利用Hyperion组织质谱成像系统分析了接受赫赛汀(Herceptin®）治疗的癌症患者样本中17个蛋白标志物的表达水平。他说，通过多参数同时染色标记，我们可以检查“信号分子本身，与信号分子结合的受体以及在信号转导通路中其他相关的受体和分子”的表达。

在另一项研究中，他们利用IMC技术更深入地了解了肺癌的肿瘤微环境，特是肿瘤浸润免疫细胞。研究人员在该项目中通过IMC技术开发出一种基于蛋白特征的检测方法，用于评估病人对治疗的反应，最终目标是为接受免疫疗法的癌症患者提供更精确的个体化治疗方案。

Hyperion组织质谱成像系统在保持了空间环境结构的同时，仅需少量组织样本就可以实现大量蛋白标志物的检测，这在分析临床活检样本、稀有或珍贵样本时至关重要。

Rimm的研究样本来自于61个接受赫赛汀治疗的肿瘤患者。利用从这些患者体内获取的组织，研究小组同时检测了17个标志物，细致分析了组织中各类细胞亚群及其活性状态。与传统方法不同的是，在该检测中所有的结果都可以从一张切片上轻松获取，再也无需象以往一样耗时耗力地去制备连续切片。说到这一点时Rimm教授指出：在使用连续切片时，我们并不清楚这些标志物是否在同一个细胞中。Hyperion系统则为我们提供了“明确的证据，证明它们在同一个细胞中，因为它们被共定位到了同一个像素中。”

展望未来

对于Rimm来说，这项技术的真正强大之处在于它揭示大量蛋白标志物和患者临床疗效间的未知相关性的能力。IMC技术可以同时分析大量的蛋白标志物，从而更有效地发现新的预测指标，这些指标可以由少量的标志物组成，并最终有可能在临床治疗中起到实效作用。

科学家还可以利用IMC技术识别不同疾病阶段特异性的相关生物标志物，从而更好地了解癌症是如何产生和发展的。特别是当我们面对的是一个具有复杂异质性的疾病状态时，分析尽可能多的标志物可以帮助我们获得意想不到的结果，提高和改善预后治疗方法和效果，从而有效延长癌症患者的生命。

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