2020 版《中国药典》系列探讨 | 来聊聊往复筒法的“那些事儿”

2019-12-04 15:23:02, 安捷伦 SDT 团队安捷伦科技（中国）有限公司

在制剂研发过程中，需要通过溶出度测试评估制剂的体外溶出效果。传统的溶出度测试方法——篮法和桨法具有一定的局限性，因此药物研究人员提出了往复筒法。2020 版《中国药典》即将收录此方法，借此契机，今天我们就来聊聊往复筒法的应用及 IVIVC。

往复筒法是如何发展来的？

篮法（ USP 第 1 法）和桨法（ USP 第 2 法）可以评估多种 pH 介质中大多数口服固体制剂的体外溶出效果，但也存在着其局限性：

评估时难以改变介质的 pH 值
很少注意到体外评估时搅拌速度的变化
随着制剂性能的变化，引入使用了更复杂的制剂

研究人员也曾使用旋瓶法评估丸剂和其他固体制剂，但由于该方法劳动密集，难以实现自动化，未获得 USP 官方认可。1980 年，国际药学联合会提出了往复筒法（USP 第 3 法），该方法于 1991 年被美国药典收录。

图 1. 旋瓶法仪器（左）、往复筒法仪器（中）和往复筒法工作原理（右）

往复筒法溶出度仪有哪些基本组成？

往复筒法溶出度仪由 6 根或 7 根活塞式往复运动的玻璃管组成，管内放置制剂，管的顶部和底部由筛网封闭，防止制剂中未溶解的药物活性成分（API）漏出，且能保证最大流量的溶出介质通过，筛网目数可选（图 2）。

玻璃管外部为套管（溶出杯），盛放溶出介质，套管装在水浴箱中。仪器使用时，由马达驱动使玻璃管在套管内垂直往复运动, 可允许玻璃管逐排移动将未溶解的药物制剂暴露于不同 pH 溶出介质中。

图 2. 往复筒法溶出度仪的组成

往复筒法溶出试验应注意哪些问题？

使用前检查

在往复筒法溶出度仪使用之前，为保证完整性，分析人员需要做以下四项检查：

检查往复筒玻璃管是否有残留物、划痕和裂缝
检查滤网是否损坏，尺寸是否合适，是否有残渣、划痕和裂纹
检查上盖和下盖是否有残留物
检查容器温度是否保持在 37±0.5 ℃

配置溶出介质

早期试验的溶出介质 pH 值在 1.1-7.5 范围内，缓控释制剂可利用两种或两种以上的溶出介质（pH 1.1、 pH 4.5 和 pH 6.8-7.5）。有时为了模拟胃肠条件，常常需要在溶出介质中加入表面活性剂，还需要配合使用二甲硅油等消泡剂，避免产生泡沫导致溶出介质体积变化和溶出状态混乱（类似图 3 所示现象）。

图 3. 不使用消泡剂会产生大量泡沫

模拟空腹和进食

模拟空腹状态时制剂可在第一排浸没 1h；模拟进食状态时制剂可在第一排浸没 4h，并在第二排浸没 1h，可以用混合密度的惰性圆珠模拟移动的食物颗粒（该条件仅作为参考）。

往复筒法校正

2012 年 2 月 1 日，USP 取消了 USP3 的校正片强制要求，故目前往复筒法的校正, 仅需确认其硬件的物理机械性能参数即可。

往复筒法有哪些优势和应用案例？

往复筒法能够改变介质的 pH 值和组成、搅拌速率、离子强度、每排运行时间、往复时间以及沥干时间，并能够根据需求添加表面活性剂和惰性珠子，适用于缓控释制剂、胶囊、微丸、咀嚼片、定时释放制剂、定位释放制剂、迟释制剂等药物制剂的溶出度测试。

案例 1：篮法和桨法测定磺胺类药物 HPMC 骨架型缓释片溶出曲线的区分力低，而在往复筒内使用塑料珠能更好地模拟体内产生的机械力，此时获得体外溶出结果与体内数据一致。因此，往复筒法能更好地模拟药物的体内溶出性能，建立体内外相关性（IVIVC）。

案例 2：对于咀嚼片的体外溶出度测试，由于篮法和桨法缺乏机械剪切，很难将咀嚼片中的 API 分散并溶出。在往复筒中，添加玻璃珠（图 4）可以进行更强烈地搅拌，模拟咀嚼使咀嚼片解体。

图 4. 往复筒中添加的玻璃珠（左为 1.5mm 珠子，右为 6.0mm 珠子）

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参考文献：

1. A Novel Beads-Based Dissolution Method for the In Vitro Evaluation of Extended Release HPMC Matrix Tablets and the Correlation with the In Vivo Data. The AAPS Journal, Vol. 15, No. 1, January 2013.

2. Calibration of the USP 3 (Reciprocating Cylinder) Dissolution Apparatus. Dissolution Technologies. 1997.

3. Evaluation of USP Apparatus 3 for Dissolution Testing of Immediate Release Products. AAPS PharmSci 2002.