代谢酶ACSS 2通过组蛋白巴豆酰化修饰调控HIV休眠，有望成为治疗靶点

景杰生物/报道

研究问题：组蛋白巴豆酰化修饰调控HIV休眠

期刊：The Journal of Clinical Investigation

发表时间：2018

关键词：组蛋白巴豆酰化  巴豆酸盐  ACSS2代谢酶  HIV休眠与激活  CD4T，J-LAT细胞

编者按：HIV以前是一种谈虎色变的疾病，经过众多科学家的努力，我们已经能将HIV转化成为一种慢性疾病，然而全球仍然有数百万人携带HIV，自然状况下HIV能进行休眠以至患者机体免疫系统和疗法无法识别，所以研究人员希望能够破解促进HIV显现的机制，从而能让机体免疫系统或靶向性免疫疗法药物来靶向杀灭HIV。

之前研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)或组蛋白甲基转移酶的抑制可重新激活HIV，其中一些抑制剂在人体临床试验中被研究过。虽然HDAC抑制剂可以激活潜在的HIV病毒，但其效力较低。HIV调节病毒转录或潜伏期的表观遗传修饰的机制还没有完全确定。其他未知的表观遗传修饰可能存在，这限制了有效的HIV再激活。阐明这些新的表观遗传修饰将有助于更好地理解病毒的转录调控，为药物发现提供新的靶点。

组蛋白巴豆酰化修饰是由组蛋白巴豆酰基转移酶（HCT）以巴豆酰辅酶A（Cr-coA）为底物将巴豆酰基转移到赖氨酸残基上产生的一种修饰。组蛋白巴豆酰化修饰最早由芝加哥大学赵英明教授实验室鉴定，文章发表在2011年的Cell，并被评选为Cell杂志2011年表观遗传领域的研究亮点。该修饰通常出现在转录活跃的染色质区的组蛋白上，是一种调控基因表达的表观遗传机制。

不久前来自加州大学戴维斯分校等机构的研究人员通过研究发现，通过增加巴豆酰化(Crotonylation)修饰或许是暴露隐藏的HIV及促进病毒对抗HIV药物变得敏感的关键。文章发表在国际专业学术期刊The Journal of Clinical Investigation上。

研究思路

1. 为了探究其他蛋白修饰在HIV激活中参与的调控作用，作者先采用了巴豆酸钠处理正常CD4T细胞可以促进acss2基因的表达，随后作者继续用巴豆酸钠处理了j-lat a1细胞，仍然可以促进acss2基因的表达，同时激活HIV病毒。然后作者通过干扰acss2发现在体内和体外都能有效地影响HIV潜伏期。

 干扰acss2能够有效地影响HIV潜伏期

2. 接下来作者将巴豆酸钠和已报道的HIV激活药物进行联合用药，发现能大大增加HIV病毒由潜伏期向激活状态的转变。

 巴豆酸钠和已报道的HIV激活药物联合用药，能够促进HIV病毒的激活

3. 最后作者通过一系列生化验证，梳理出acss2通过组蛋白巴豆酰化修饰调控HIV的休眠与激活。

acss2通过组蛋白巴豆酰化修饰调控HIV的休眠与激活 

总结

组蛋白巴豆酰化修饰基团与组蛋白乙酰化修饰基团在结构上非常相似，本文基于乙酰化修饰的研究结果，从表观遗传的角度，进一步发现了新型蛋白翻译后修饰——巴豆酰化修饰在HIV休眠与激活调控中扮演的重要角色。对于其他乙酰化修饰的研究同样具有参考价值。

本文另一方面的亮点还在于提出了增加巴豆酰化修饰和传统激活药物的联合用药能大大提高HIV激活效率，为HIV的研究与治疗指明了方向。

针对后续研究，笔者建议可以去研究具体哪些巴豆酰化修饰位点参与了激活HIV，进而更加有针对性的开发靶向药物。

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参考文献

Guochun Jiang, et al. (2018) HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation. The Journal of Clinical Investigation.

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