纳米多功能磁共振造影剂的合成、修饰及其生物应用

一、磁共振造影剂研究前景

磁性纳米粒子在生物成像方面已经得到了广泛的应用，并且有着良好的发展前景．本文就纳米多功能磁共振造影剂的种类、合成、表面修饰及其生物应用等方面介绍了近年来国内外在这一领域的最新进展．

近年来，纳米材料与纳米科技在生物医学领域的应用引起人们的广泛关注． 分子影像学和纳米科技的联系越来越密切，同时也为生物、医药纳米材料的发展提供了新的机遇和更高的挑战。分子影像学就成像手段而言，主要包括以磁共振成像( magnetic resonance imaging，MRI) 、光学成像( optical imaging)、核医学成像( positron emission tomography，PET) 、计算机断层成像( computed tomography，CT) 以及超声成像( Ultrasound imaging) 等． 在这些分子成像手段中，磁共振成像( magnetic resonance imaging，MRI) 是利用生物体的不同组织在强磁场影响下产生不同的共振信号经过图象重建而形成的一种成像技术． 该技术可在体内直接监测疾病的起因、发生、发展及一系列的病理生理变化，更可以实现肿瘤的早期诊断． MRI 能够实现无损检测，具有很高的空间分辨率，并且可以实现在三维方向上的断层扫描，进 行深度检测． 因此，磁共振成像必将对肿瘤的准确定性以及精确定位发挥极其重要的作用． 根据显像特点，可以将造影剂分为阳性造影剂( positive contrast agent) 和阴性造影剂( negative contrast agent) ． 阳性造影剂会使影像比正常状态更为明亮变白，而阴性造影剂会使影像转为灰暗变黑，这是因为阳性造影剂主要影响T1值的变化，而阴性造影剂主要影响T2值的变化，正因如此，阳性造影剂又称为T1造影剂，反阴性造影剂又称为T2造影剂． 本文作者主要综述了各类磁共振造影剂的合成、修饰及生物应用．

二、纳米多功能磁共振造影剂分类

常见的磁共振造影剂有T1造影剂、T2造影剂以及T1和T2双模式造影剂．

T1造影剂大多为过渡金属或镧系金属，是因为它们原子最外层有较多的成单电子，以及较大的磁矩．最常见的T1造影剂是Gd的螯合物.最近几年，各种纳米结构T1造影剂陆续被报道出来，它们有好的稳定性、生物相容性、药代动力学，以及较长体内循环时间． 纳米结构T1造影剂可分为离子型纳米结构T1造影剂和无机纳米粒子型T1造影剂．

离子型纳米结构T1造影剂是通过连接、包裹等方式将小分子造影剂负载到大分子( 如线性低聚物和聚合体等) 或者刚性无机纳米结构中形成纳米尺寸的造影剂． 其优点是: ( 1) 增加单位体积小分子造影剂的浓度，提高了弛豫率和灵敏度; ( 2) 形成纳米尺寸的造影剂，增加体内循环时间; ( 3) 提高生物相容性; ( 4) 有利于造影剂功能化． 例如，Tsourkas 小组利用酰胺键将Gd-DTPA、叶酸与第五代树枝状化合物连接起来形成纳米簇，得到了多功能的T1造影剂

常见的T2造影剂 氧化铁( 通常指磁铁矿Fe3O4或者磁赤铁矿γ － Fe2O3) 纳米粒子，应用于磁共振成像已有20 多年的历史了． 超顺磁性氧化铁( SPIO，粒径小于30 nm) 纳米粒子网状内皮组织吸收，在肝、脾、骨髓等组织会器官处富集会大大缩短T2弛豫时间，SPIO 作为T2造影剂的典型代表，已经临床多年，如Feridex IV、Resovist、Lumirem 进行肝脏造影、追踪成像等尺寸效应是影响磁性纳米粒子弛豫率、组织分布和体内循环时间的重要因素． 相同情况下，粒径越大的磁性纳米粒子的磁矩就越大，成像效果就越明显。

为了增加造影剂的T2弛豫率，还可以通过自组装或有机物包覆等手段将多个SPIO 装载到一个纳米粒子中． Monty 等利用硅包的方法将多个SPIO 和药物载入，得到了灵敏的T2加权成像和药载的目的［33］． Gao 等人利用双嵌段共聚物负载SPIO 粒子，SPIO 负载量越大，T2弛豫率越高，MRI 灵敏度也就越高除了SPIO 外，其他的超顺磁性纳米粒子也可作为的T2造影剂． 一些铁酸盐( MFe2O4，M = Fe2 + ，Co2 + ，Mn2 + ) 造影剂被合成和应用． Cheon 小组利用d5Mn2 + 取代d6 Fe2 + 获得了尖晶石结构的MnFe2O4( MnMEIO) 纳米粒子，饱和磁化率和磁成像灵敏度都超过了Fe3O4纳米粒子． Gao 小组合成了铁酸盐掺杂锌( ZnxFe3 － xO4，x＜ 0． 5) ，饱和磁化率是同样尺寸Fe3O4纳米粒子的2.5 倍，有高T2弛豫率和磁共振成像灵敏度．此外，一些金属合金( 如FeCo，FePt，FeNi等) 纳米粒子也有较高T2弛豫率，但是它们在体内不易降解会导致慢性中毒，限制了其在生物医药领域的应用．

三、纳米多功能磁共振造影剂的合成方法

总的来说，磁性纳米粒子的制备方法可分为物理法、生物法和化学法． 化学法中应用比较广泛的有共沉淀法( co-precipitation) 、高温热解法( thermal decomposition) 、微乳液法( microemulsion)和溶剂热法( solvothermal synthesis) ．

四、纳米多功能磁共振造影剂的表面修饰

绝大多数方法制备出的磁性纳米粒子在生物环境下会发生团聚或者沉淀，因此，保持其长期稳定是一个应用中十分重要的问题． 通过适当的表面修饰，可以降低磁性纳米粒子的比表面能，使其具有好的溶解性和分散性，并且还可以调节与其他材料的相容性和反应特性． 磁性纳米粒子主要用有机小分子、有机大分子、二氧化硅、其他无机材料进行表面修饰．

六、纳米磁共振造影剂展望

纳米结构造影剂有体内存留时间长、在体内较稳定、弛豫率较高等优点，对于它的深入研究很重要的现实意义． 而且，利用纳米技术合成的多功能或多模式造影剂更具有不同影像相互纠错和补偿的优点． 因此开发新型的多功能造影剂是当代医药、化学和生物领域的重要课题．

七、NMI20核磁共振成像分析仪在磁共振造影剂性能评价中的应用

仪器外观

NMI20核磁共振成像分析仪兼具弛豫时间测试和磁共振成像功能，配有专用于造影剂弛豫分析的测试软件，可以方便快捷的测试造影剂样品的T1弛豫时间，T2弛豫时间，r1弛豫率，r2弛豫率。配有常用的磁共振成像序列，可实现T1加权成像，T2加权成像，质子密度加权成像等。在造影剂领域的应用总汇如下：1、造影剂T1、T2弛豫时间测试，弛豫效率分析；2、造影剂成像，T1,T2加权成像，直观评价造影效果；3、造影剂细胞液成像，弛豫体系评价4、小鼠切片成像5、小动物磁共振成像仪包含以上所有功能，并可实现活体动物成像

八、应用案例如下

T1弛豫时间 ，T2弛豫时间测试

R1，R2弛豫效率测试

T1加权成像，T2加权成像评价

活体小鼠成像评价

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