模拟移动床SMB工艺智能监测与优化解决方案：SMB在线及离线配套工具

2026-07-21 14:04:00, 绿绵科技北京绿绵科技有限公司

针对模拟移动床（SMB）色谱工艺，现有多种在线、离线工具可用于过程监测与工艺优化。压力传感器、流量计、检测器等在线工具可对关键工艺参数进行实时管控；而借助高效液相色谱（HPLC）开展的离线检测，则通过样品测试验证分离效果。

将两类工具结合使用，能够实现更优质的过程控制、更快的工艺优化，无论在方法开发阶段还是规模化生产阶段，均可获得稳定、高品质的分离产物。

1. 引言

在液相色谱领域，目标化合物的纯化传统采用单柱间歇色谱法。效率更高的工艺包含配备 2 至 3 根色谱柱的半连续系统，以及多柱连续系统。其中应用最为广泛的即为模拟移动床（SMB）色谱，该技术可实现二元或伪二元混合物的连续分离。模拟移动床纯化技术应用于石化、制药、食品等多个行业，用于精细化学品生产，产能跨度从每日克级至吨级，产品纯度规格丰富。模拟移动床系统规格差异极大，小至实验室设备（色谱柱内径 8 毫米），大至工业级装置（色谱柱内径 1 米及以上）。

理想工况下，SMB工艺先在小型实验室设备上完成开发，相较于直接在生产设备上开发，可大幅降低溶剂与样品消耗量。分离参数确定后，SMB工艺可精准完成从实验室规模到生产规模的放大。无论是方法开发阶段还是量产阶段，均可采用不同工具对工艺进行监测与管控，工具分为在线监测装置与离线检测设备两类。除压力监测外，最核心的参数是通过外接流量计精准监测泵、出口管路及各分离区的流速。常规模拟移动床设备出厂未配备检测器，但可加装紫外检测器（UV）或示差折光检测器（RI），用于监控工艺稳定性。

标准离线检测手段为采集单次阀切换周期或完整运行周期内，提余液出口与提取液出口的样品并开展分析；根据所得色谱图可判断分离效果。此外，可在工艺运行过程中取样，以此绘制各分离区内部的组分浓度分布曲线。下文将对上述各类工具进行详细说明。

图1: A）KNAUER AZURA SMB Lab实验室级模拟移动床系统（PEEK 材质款），配备 7 组 8 通多位阀、3台 50ml/min泵、1台10 ml/ min泵，以及 1套用于开环/闭环流程搭建的手动阀；B）KNAUER AZURA SMB Pilot中试级模拟移动床系统，配备 7 组 8 通多位阀、3 台 250 ml/ min泵、1 台 100 ml/ min泵、在线取样阀、开环/闭环切换阀

2. 结果

SMB工艺根据使用需求分为不同规模并投入应用。色谱柱内径 8 mm至 20 mm、系统总流速低于 40 ml/min的小型设备，多用于研发或小批量制备；规模化生产设备采用内径 50 毫米及以上色谱柱，系统基础流速最低 100 ml/min。KNAUER提供两款标准化模拟移动床设备：AZURA SMB Lab实验室级模拟移动床系统、AZURA SMB Pilot 中试级模拟移动床系统（见图 1）。两套设备采用相同的分离管路配置，均搭载 7 个 8 通多位阀与 4 台输液泵。其中 3 台泵接入SMB主循环回路（一区泵、二区泵、四区泵），第 4 台泵用于将进料液输送至循环回路内（见图 2）。

图2：AZURA SMB Lab实验室模拟移动床设备管路示意图，采用 2:2:2:2 柱分区配置，附带模拟移动床工艺在线、离线监测工具；1）泵体压力传感器，2）流量计，3）提余液 / 提取液出口检测器，4）出口取样阀，5）在线取样阀

绝大多数SMB设备出厂未配置检测模块。但无论方法开发还是量产，工艺监测都至关重要。配套监测工具可划分为在线工具与离线工具两类（见图 2）。在线工具通过实时信号曲线直接监测工艺状态；离线工具则需要借助分析型HPLC完成样品检测。

监测SMB工艺最常用的两种方式：一是监测泵体压力（图 2 编号 1）；二是收集单次阀切换或完整SMB运行周期内的出口流出液（图 2 编号 4）。各分离区流速精准稳定是工艺正常运行的核心条件，可在系统多处集成一台或多台流量计，直接测量泵输出流速，或在各出口点位测定各区流速（图 2 编号 2）。搭配在线取样阀，可在一个完整SMB周期内的固定时间点采集样品，以此监测各组分浓度分布曲线（图 2 编号 5）。可在提余液、提取液出口加装紫外或示差折光检测器，监控工艺运行稳定性（图 2 编号 3）。泵压力、理论分区流速、流量计实测泵流速、检测器信号（如有配置）等数据，均可在 PurityChrom® MCC 软件配套的SMB控制面板与可视化界面中实时显示；软件同时高亮展示任意时刻色谱柱所处位置。

图3：PurityChrom®MCC 软件内SMB系统可视化界面与直接控制面板；图示为周期起始时刻色谱柱分布位置

2.1 用于模拟移动床工艺监测的在线工具

泵体 / 分区压力监测

SMB系统每台泵均搭载压力传感器，用于监测泵后对应分离区的压力；例如一区泵对应显示一区压力。不同分离区压力存在差异，原因在于各区流速不同、单区色谱柱数量不等（见图 4）。若所有色谱柱装填均匀、毛细管管路无堵塞，则每个分区在完整模拟移动床周期内压力应保持恒定。阀切换过程中压力出现波动，预示毛细管局部堵塞或色谱柱堵塞。

图 4 为四台泵压力曲线叠加图。本实验所用模拟移动床配置中，1 号色谱柱前端安装一台流量计，该流量计随色谱柱同步切换流经系统各个分区。标准四区双柱模拟移动床配置下，单根色谱柱需切换经过 8 个点位，方可回到初始位置。切换次数由色谱柱总数量决定，所有点位遍历完成即代表一个SMB周期结束。流量计自身会产生背压，叠加至 1 号色谱柱的柱背压之上。因此，当流量计随 1 号色谱柱切换进入某一分区时，该分区整体压力会同步升高，该现象如图 4 所示。SMB周期起始点位，1 号色谱柱位于一区泵后 1 号位，一区压力约 97 bar。完成一次阀切换后，1 号色谱柱移动至四区 8 号位，产生两个变化效果：一区压力降至约 82 bar（无流量计负载），四区压力上升（搭载流量计）。该压力变化趋势可在完整SMB周期内全程观测。二区泵检测到二区与三区叠加总压力；由于 1 号色谱柱会在二区、三区各停留四次阀切换时长，这四次切换周期内二区泵压力会显著升高。

色谱柱堵塞或毛细管挤压缩径会产生与上述一致的压力波动现象。此外，压力变化也可反映泵输出流速发生改变。

图4：SMB四台泵压力通道叠加曲线；蓝色 —— 一区泵，绿色 —— 二区泵，红色 —— 进料泵，橙色 —— 四区泵；标注单周期内 8 次阀切换（S）；P—— 色谱柱点位

泵体及模拟移动床分区流速管控

SMB工艺能否顺利分离，高度依赖四区内部流速的稳定。若实际流速与工艺开发参数不匹配，大概率无法实现充分分离纯化。分区流速不达标、流速频繁波动的主要诱因：一台或多台泵运行异常；系统内大量毛细管存在泄漏；管路内部流体流向错乱。因此精准监测流速至关重要，最高效、精准的方案是在系统内加装流量计。理想配置为每台泵后端各安装一台流量计，实时监测对应泵输出流速（见图 5）。管路断流可被直接捕捉（图 5 编号 1），便于及时检修；工艺运行过程中优化参数带来的流速变化也可直观查看。例如进料流速下调、二区泵流速上调这类调整操作，均可被完整记录（图 5 编号 2）。

图5：四台流量计流速曲线，流量计均安装于SMB四台泵压力传感器后端；蓝色 —— 一区泵，绿色 —— 二区泵，红色 —— 进料泵，橙色 —— 四区泵

四台流量计为最优配置，但四台流量计采购成本较高，因此可至少在系统内集成一台流量计。该流量计安装于 1 号色谱柱前端，随色谱柱同步遍历模拟移动床全部四个分区。单个运行周期内，色谱柱会经过全部 8 个柱位，四个分区各占 2 个点位，因此可完整监测四个分区的流速（图 6A 蓝色曲线）。通过分区流速可反推各泵输出流速。可额外加装第二台流量计单独监测进料流速（图 6A 红色曲线）。进料流速精准是分离效果的关键，可将进料流速与各泵流速最小值进行对比校核（图 6B）。

提取液、提余液出口流速同样可通过流量计监测；更实用、低成本的校核方式为：收集单次阀切换或完整周期内出口流出液体的实际体积，与理论计算体积对比。

PurityChrom® MCC 软件支持SMB工艺运行过程中修改流速参数，调整值将在下一运行周期自动生效。若泵输出流量偏高或偏低，可实时修正泵流速；也可在设备运行期间直接优化工艺参数。

图6：A）两台流量计流速曲线，1）安装于 1 号色谱柱前端，2）安装于进料泵后端；B）两台流量计安装位置：1 号色谱柱前端、进料泵后端

检测模块

在分析色谱与传统制备间歇色谱中，检测器承担核心作用，可识别色谱柱洗脱流出的样品组分，输出色谱图用于定性、定量分析。

尽管多数模拟移动床设备未标配检测器，但检测器仍可提供极具价值的工艺数据。模拟移动床色谱为连续运行工艺，提余液、提取液出口持续稳定出液，因此检测器不会输出传统单峰分离图谱；检测器信号反映单次阀切换、完整运行周期内所有洗脱组分的综合浓度分布曲线（见图 7A）。

模拟移动床配套检测器具备三项功能：

1）工艺启动初期，监测出口流出组分浓度上升趋势（图 7A）；

2）监控模拟移动床工艺稳态运行状态，出口组分浓度任何波动均可实时识别（图 7B）；

3）模拟移动床工艺结束后，通过信号衰减监测色谱柱清洗、冲洗进度（图 7C）。

示差折光检测器（RI）与紫外检测器（UV）是模拟移动床系统最常用的两类检测器。常规安装方式为两台出口管路后端（图 2 编号 3）；耐压性能更强的紫外流通池也可集成至循环管路内部、两个出口前端。

图7：提余液、提取液出口两台 AZURA 示差折光检测器信号通道；蓝色 —— 提余液出口，红色 —— 提取液出口；A）模拟移动床工艺启动阶段，B）模拟移动床稳态运行阶段，C）色谱柱清洗 / 冲洗阶段，D）工艺监测专用检测器类型

2.2 用于分离性能分析的离线工具

出口取样

管控SMB工艺最重要的手段是采集提余液、提取液、废液出口样品。取样区间为单次完整阀切换周期或完整运行周期。必须采集完整切换周期样品，原因是切换过程中组分浓度分布曲线会持续变化。采集后的样品送入分析型高效液相色谱检测，所得图谱与初始进料色谱图进行对比。

若分离效果达标，提余液样品仅含快洗脱组分，提取液样品仅含慢洗脱组分（见图 8）。SMB工艺启动初期，提取液、提余液样品内组分浓度持续上升；达到稳态后组分浓度保持稳定（见图 8）。出口样品检测可直观发现两股产物之间的交叉污染，随后可通过调整工艺流速优化工艺条件；参数调整后，经过数个运行周期即可在色谱图上观察到变化。为快速迭代优化工艺，建议开发快速分析方法用于过程管控。

图8：SMB多个运行周期内提余液、提取液出口样品检测图谱

加装取样阀可优化取样流程[1]。两路出口流体均接入取样阀，根据阀芯位置，流体可流入样品管或收集瓶（见图 9）。仅采集单次切换周期样品时该装置优势显著，无需手动更换样品管与收集瓶。

图9：提余液 / 提取液收集阀

在线取样

在线取样是另一类SMB分离过程监测手段 [2]。该方法可监测单个SMB周期内系统内部各组分浓度分布曲线。系统内安装一台带定量环的二位阀，例如安装于 1 号色谱柱后端（见图 11）。阀位处于 1 号位时，系统流体流经阀门并填满定量环；单次阀切换过程中的指定时间点，手动将阀位切换至 2 号位，流体绕过定量环；截留于定量环内的样品被收集并检测。每次阀切换均重复该操作，且统一选取相同时间点（例如切换完成 1 分钟后）。一个完整周期结束后，可得到 8 组色谱图并测定对应组分浓度（见图 10）。结合各组图谱对应的取样时间点，绘制完整SMB周期内待测组分的浓度分布曲线（见图 12）。该曲线可用于评估两组分分离是否充分，或判断是否需要调整方法参数。根据单次阀切换的时长，可在切换周期内多个不同时间点取样，能够更精准还原SMB周期内两组分的浓度变化规律。

图10：SMB多个运行周期内提余液、提取液出口样品检测图谱

图11：在线取样装置示意图

图12：测试条件下，单个SMB内对乙酰氨基酚与咖啡因的浓度分布曲线

3. 结论

模拟移动床属于连续分离工艺，可不间断运行数小时乃至数天。因此，对工艺进行实时监测、并支持运行过程中参数调整十分关键。现有多种工具可用于过程监测与方法开发，工具分为两大类别：在线工具、离线工具。在线工具在设备运行期间直接监测压力、流速等参数；离线工具则采集样品，再通过高效液相色谱系统完成检测。上文所述各类监测工具均可根据客户需求选配加装至KNAUER SMB模拟移动床系统。可监测的参数越多，工艺管控精度越高，该优势在模拟移动床方法开发阶段尤为突出。

4. 材料与方法

仪器名称	规格描述	货号
AZURA SMB Lab 实验室级模拟移动床系统	模拟移动床，生物兼容材质，一区流速 30 ml/min，进料流速 4 ml/min，耐压 10–130 bar	A29100
AZURA SMB Lab 实验室级模拟移动床系统	模拟移动床，不锈钢材质，一区流速 30 ml/min，进料流速 4 ml/min，耐压 10–130 bar	A29101
AZURA SMB Pilot 中试级模拟移动床系统（标准款）	模拟移动床，不锈钢材质，一区流速 250 ml/min，进料流速 40 ml/min，耐压 2–100 bar	A29201
AZURA SMB Pilot 中试级模拟移动床系统（高流速款）	模拟移动床，不锈钢材质，一区流速 400 ml/min，进料流速 100 ml/min，耐压 2–60 bar	A29202
单台质量流量计	mini CORI-FLOW™ M13，适配 AZURA® SMB Lab实验室模拟移动床，含全套配件	A29800
四台成套质量流量计	mini CORI-FLOW™ M13，适配 AZURA® SMB Lab实验室模拟移动床，含全套配件	A29801
单台质量流量计	mini CORI-FLOW™ M14，适配 AZURA® SMB Pilot中试模拟移动床，含全套配件	A29802
四台成套质量流量计	mini CORI-FLOW™ M14，适配 AZURA® SMB Pilot中试模拟移动床，含全套配件	A29803
单台质量流量计	mini CORI-FLOW™ M13 哈氏合金款，适配 AZURA® SMB Lab实验室模拟移动床，含全套配件	A29805
取样阀升级套件	适配 AZURA® SMB Lab生物兼容实验室模拟移动床，含全套配件	A29904
取样阀升级套件	适配 AZURA® SMB Lab不锈钢实验室模拟移动床，含全套配件	A29905
在线取样阀升级套件	适配 AZURA® SMB Lab生物兼容实验室模拟移动床，含全套配件	A29906
在线取样阀升级套件	适配 AZURA® SMB Lab不锈钢实验室模拟移动床，含全套配件	A29907
示差折光检测器	AZURA® RID2.1L 大流量检测器，最大流速 100 ml/min	ADD38
紫外检测器	AZURA® UVD 2.1S 检测器，不含流通池	ADA00
光纤型紫外检测器	AZURA® UVD 2.1S 紫外检测器，光纤款，不含流通池	ADA05