德米特专业导读 | TDM在预防抗生素引起的神经精神疾病中的潜在作用

2026-04-27 13:03:31 湖南德米特仪器有限公司

来源：Therapeutic Drug Monitoring, 2022: 10.1097.（详见文末）

精神疾病抗生素TDM 重点梳理

β-内酰胺类（头孢吡肟、美罗培南、头孢他啶）的血药浓度与神经毒性显著相关，如头孢吡肟谷浓度＞36 mg/L时神经毒性风险升高，美罗培南谷浓度＞64 mg/L时神经毒性风险达50%。

利奈唑胺长期治疗（如结核病）时，谷浓度＞2 mg/L可能增加周围神经病变风险，短期治疗建议谷浓度＜8 mg/L。

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类等抗生素的血药浓度与神经毒性关联数据有限或结果矛盾，缺乏明确的TDM阈值。

神经毒性的发生与药物蓄积（如肾功能不全）、给药方案（如持续输注vs间歇输注）及患者基础疾病（如CNS病史）相关。

神经精神毒性是抗生素常见不良反应（表1），表现为癫痫、脑病、周围神经病变等，老年、肾功能不全、高剂量及长期用药是危险因素，提示可能与药物在中枢神经系统（CNS）蓄积有关。TDM是识别药物不良反应风险的常规手段，但目前关于抗生素血药浓度与神经精神毒性关联的数据有限（表2），多数抗生素缺乏明确的TDM安全阈值。因此，本文旨在系统梳理现有证据，评估TDM在预防抗生素诱导神经精神毒性中的作用，为临床实践提供参考。

表1抗生素引起的神经精神障碍

抗生素	临床表现	拟议的机制
氨基糖苷类	耳毒性、周围神经病、神经肌肉阻滞	NMDA受体激活
β-内酰胺类	嗜睡、癫痫、肌阵挛、脑病、头痛、周围神经病	GABA受体拮抗和β-内酰胺环的直接神经毒性作用
氟喹诺酮类	头痛、癫痫、神志不清、失眠、脑病、肌阵挛、锥体外系障碍	拮抗GABA受体、NMDA受体激活
大环内酯类	耳毒性、癫痫发作、精神错乱、烦躁不安、失眠、精神错乱	潜在的GABA拮抗作用，药物相互作用
甲硝唑	头痛、头晕、神志不清、脑病、视神经病变、周围神经病	神经元GABA受体抑制、氧化应激和自由基损伤
恶唑烷酮类	脑病、周围神经病、视神经病	与单胺类神经递质的相互作用
磺胺甲恶唑/甲氧苄啶	震颤、一过性精神病、脑病、无菌性脑膜炎	潜在的神经炎症，叶酸途径干扰

表2血浆抗生素浓度与药物毒性降低相关的安全阈值

药物	安全阈值
阿米卡星	Cmin＜5 mg/L
头孢吡肟	Cmin＜36 mg/L
头孢他啶	Cmin＜78 mg/L
环丙沙星	Cmin＜3 mg/L
粘菌素	Cmin＜5 mg/L
达托霉素	Cmin＜25 mg/L
厄他培南	Cmin＜38 mg/L
氟氯西林	Cmin＜125 mg/L
庆大霉素	Cmin＜2 mg/L
左氧氟沙星	Cmin＜15 mg/L
利奈唑胺	Cmin＜8 mg/L
美罗培南	Cmin＜44 mg/L (肾毒性) Cmin＜64 mg/L (神经毒性)
哌拉西林	Cmin＜360 mg/L (不含他唑巴坦) Cav＜167 mg/L (含他唑巴坦)
利福平	Cmax＜24 mg/L
磺胺甲恶唑	Cmax＜150 mg/L
妥布霉素	Cmin＜1 mg/L
替考拉宁	Cmin＜60 mg/L
甲氧苄啶	Cmin＜4 mg/L Cmax＜10 mg/L
万古霉素	Cmin＜20 mg/L

注：本表所示数值为意大利米兰ASST Fatebenefratelli Sacco中心采用的数值，仅供参考

研究方法

对1990年1月至2024年12月期间发表的文章进行了MEDLINE PubMed检索，检索词包括“药代动力学”或“治疗药物监测（TDM）”与“抗生素*”（包含各类具体药物类别）以及“神经毒性”或“脑病”或“中枢神经系统毒性”或“癫痫*”或“惊厥*”或“精神病”。本综述仅纳入以英文发表的文章。其他研究通过参考文献追溯获得。

研究结果

氨基糖苷类

已知氨基糖苷(如庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素)以剂量依赖的方式引起耳毒性、周围神经病变、脑病及神经肌肉阻滞，其机制与NMDA受体兴奋毒性及乙酰胆碱释放抑制相关。尽管与其他抗生素相比，氨基糖苷类药物具有最小的血浆蛋白结合，但由于其高极性和亲水性质，在静脉给药时其血脑屏障(BBB)渗透性较差。早期研究已表明，较高的血浆药物浓度与耳毒性相关，但近年研究表明，毒性更依赖于药物暴露的曲线下面积，尤其是累积AUC，而非仅凭血药峰浓度。例如，研究显示阿米卡星累积AUC > 87 mg·h/L时，耳毒性发生风险为10%，AUC > 120 mg·h/L时风险升至20%。因此，推荐采用每日一次给药策略，并限制疗程以降低神经毒性风险。

β-内酰胺类

碳青霉烯类

碳青霉烯类药物（如美罗培南、厄他培南）的神经毒性（如癫痫、脑病）与高血药浓度相关，尤其在肾功能不全、高龄或已有中枢神经系统疾病的患者中更为常见。研究指出，美罗培南C_min > 64 mg/L与神经毒性风险增加相关，而C_min> 44 mg/L可能与肾毒性相关。厄他培南C_min > 38 mg/L显著增加神经毒性风险。由于此类药物的抗菌活性主要与时间依赖性杀菌相关，维持C_min在适当范围内既可确保疗效，也可降低毒性。

头孢吡肟

头孢吡肟是第四代头孢菌素，其神经毒性（如意识障碍、幻觉、肌阵挛）多见于老年及肾功能不全患者。研究显示，间歇输注时C_min > 22–38 mg/L与神经毒性风险相关，连续输注时平均血药浓度（C_av）> 60–63 mg/L为风险阈值。多项研究（表3）支持通过TDM调整剂量，尤其是在重症患者中，以降低神经毒性发生率。

表3 TDM研究头孢吡肟血药浓度与药物相关神经系统并发症的关系

患者	患者年龄 (年)*	头孢吡肟剂量	事件发生率（%）	血药浓度阈值(mg/L)	采样时间点
发热性中性粒细胞减少症（n=30）	58 (32–78)	2-6 g/d（100%间歇性输液）	20	＞22	谷浓度
成人住院患者(n=93)	63(15)	4±2 g/d（73%间歇性输液）	11	＞35	谷浓度
成人住院患者(319例)	62(52–71)	2-6 g/d（100%间歇性输液）	23	＞38	谷浓度
成人住院患者(n=208)	60 (47–69)	4-6 g/d（100%间歇性输液）	6	＞36	谷浓度
发热性中性粒细胞减少症（n=76）	59 (47–66)	4-6 g/d（100%间歇性输液）	6	＞15	谷浓度
成人住院患者(n=481)	53±19	5±2 g/d（87%间歇性输液）	4	＞62	谷浓度
成人住院患者(n=98)	66±13	4 g/d（100%连续输液）	14	＞63	CI期间测定的平均浓度
重症监护病房患者(n=78)	65±11	5±1 g/d（100%连续输液）	31	＞60	CI期间测定的平均浓度

注：*数据以中位数(四分位数范围)或平均值±SD表示。

其他β-内酰胺类

哌拉西林在连续输注时C_min> 157–361 mg/L与神经毒性独立相关；头孢他啶C_min > 78–104 mg/L也增加神经毒性风险。这些数据支持在这些药物的长期或高剂量治疗中实施TDM。

氟喹诺酮类

氟喹诺酮类药物（如环丙沙星、左氧氟沙星）可引起头痛、癫痫、精神症状等神经系统不良反应，尤其在老年患者中。其机制可能与GABA受体拮抗及NMDA受体激活有关。目前尚无系统性研究证实血浆浓度与神经毒性的明确关联，仅有零星个案报道高血浆及脑脊液药物浓度与神经毒性相关。

大环内酯类

大环内酯类药物（如阿奇霉素、克拉霉素）可引起脑病、意识混乱、精神症状等神经系统不良反应。尽管此类药物具有较好的组织渗透性，并能透过血脑屏障，但目前尚无研究明确其血浆浓度与神经毒性之间的关联。

甲硝唑

甲硝唑在长期或高剂量使用时可能引起中枢及周围神经毒性，包括脑病和周围神经病变。个案报道提示血清药物浓度升高（如 > 16.9 mg/L）可能与脑病相关，尤其在肾功能不全患者中。但现有研究结果并不一致，部分研究认为毒性更与累积暴露时间相关，而非峰值浓度。因此，目前缺乏明确的TDM阈值用于神经毒性预防。

噁唑烷酮类

以利奈唑胺为代表的噁唑烷酮类药物，在长期使用（尤其是 > 3个月）时可引起周围神经病变和视神经病变。研究显示（表4），利奈唑胺C_min > 2 mg/L与周围神经病变风险增加相关，建议在长期治疗中将C_min控制在 < 2 mg/L以降低毒性。此外，该类药物的神经毒性可能与其对线粒体蛋白合成的抑制有关。

表4 TDM研究利奈唑胺血浆谷浓度与药物相关神经系统并发症的关系

患者	患者年龄(年)*	利奈唑胺剂量	治疗时间(月)	事件发生率（%）	血药浓度阈值(mg/L)
耐多药结核患者(n=57)	35 (26–39)	600 mg/d	13	32	未明确
耐多药/广泛耐药结核患者（n=73）	38±14	600 mg/d	＞6	40	＞2
耐多药结核患者(n=146)	34(11)	10 mg/kg/d	9	39	＞2
耐多药结核患者(n=165)	27†	600 mg/d	＞6	42	＞2
耐多药/广泛耐药结核患者（n=75）	32 (15–70)	150-1200 mg/d	＞10	67	＞1.4
耐多药结核患者(n=132)	28 (22–37)	300-1200 mg/d	6	36	未明确

注：*数据以中位数(四分位数范围)或平均值±SD表示。†平均年龄(SD未报告)。

磺胺甲噁唑/甲氧苄啶

磺胺甲噁唑/甲氧苄啶可引起精神症状、震颤、脑病等神经系统不良反应，尤其在老年、肾功能不全或长期治疗的患者中。尽管两者均能透过血脑屏障，但目前尚无充分证据支持其血浆浓度与神经毒性之间的明确关联，TDM在此类药物神经毒性预防中的作用尚未确立。

讨论与结论

神经毒性是已知的几类抗生素的不良反应。高龄、肾功能不全、使用大剂量药物和延长治疗时间是相关的危险因素，表明这种不良事件可能至少部分取决于药物在中枢神经系统的积累。从这个角度来看，血浆中抗生素浓度的TDM可以提供可能积累的间接指标。然而，目前只有一些β-内酰胺类抗生素(主要是头孢吡肟、美罗培南和头孢他啶)和利奈唑胺有关于血浆抗生素浓度与中枢神经系统疾病之间关系的一致数据；对于其他药物，几乎没有而且往往是不一致的数据，这不允许建立神经毒性阈值。这可能至少部分归因于滞后效应。事实上，许多高脂药物在全身(血浆)和局部水平(脑脊液或脑组织)的药代动力学特征完全不同，因此，在更具代表性的生物基质中评估血浆药物浓度对预测中枢神经系统药物累积的相关性有限，可以为早期识别局部抗生素累积和神经毒性发作的风险提供更准确的估计。然而，脑脊液和中枢神经系统组织在日常临床实践中不易获得。药代动力学建模在最近几年经历了重大发展(包括基于生理学的药代动力学建模、基于模型的精确给药和机器学习建模)，可以代表一种有效的替代方案，用于估计中枢神经系统中的抗生素暴露和识别有神经毒性风险的患者，就像最近为其他药物所建议的那样。

来源：Cattaneo D, Bavaro D F, Bartoletti M. Potential Role of Therapeutic Drug Monitoring in Preventing Antibiotic-Induced Neuropsychiatric Disorders: A Narrative Review[J]. Therapeutic Drug Monitoring, 2022: 10.1097.