GLP-1药物研发的关键挑战：多肽差向肽（D/L）杂质如何精准分析？

2026-03-26 10:05:36, 飞飞赛默飞色谱与质谱分析

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CCS AE Team

近年来，多肽类药物在代谢性疾病治疗领域取得了快速发展。该类药物由多个氨基酸经肽键连接形成，具备高特异性、低免疫原性及良好疗效等特点，在多种疾病治疗中展现出广泛的应用潜力。

以 GLP-1 受体激动剂为代表的创新药物，如司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）等，在糖尿病及肥胖治疗领域表现出显著疗效，相关药物市场规模持续增长。

随着多肽药物研发和生产规模的不断扩大，其质量控制与杂质分析问题也越来越受到关注。在化学合成及储存过程中，多肽药物可能产生多种相关杂质，包括：氨基酸插入或缺失、错配肽、氧化或脱酰胺杂质、聚体杂质、差向异构体（D/L差向肽）等。这些杂质不仅影响药物纯度，还可能改变分子的构象及生物学活性，因此需要进行严格监测和控制。其中，差向异构体（D/L差向肽）杂质由于结构极为相似、分离难度高，成为多肽药物分析中的重点与难点。

差向肽（D/L）杂质：

多肽分析中的难点

在多肽合成过程中，某些氨基酸的 α-碳手性中心可能发生构型反转，形成 D 型氨基酸残基，从而产生差向异构体杂质（Epimer）。这种变化虽然只涉及单个手性中心，但可能导致：局部空间结构变化、多肽整体构象改变、生物学活性差异，因此，在多肽药物研发过程中，通常需要对消旋化及差向异构体杂质进行系统研究和控制。

赛默飞多肽杂质分析整体解决方案

针对多肽药物复杂的杂质分析需求，赛默飞提供覆盖差向肽分析、有关物质分析及聚体检测的完整色谱解决方案。

反相色谱方案：

司美格鲁肽差向肽与有关物质分析

Vanquish Flex UHPLC 系统搭配 Hypersil GOLD Peptide 色谱柱，能够实现高分离度的差向肽分析，获得良好的峰谷比和分离度，满足复杂多肽杂质检测需求。

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司美格鲁肽中谷氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸易产生差相异构体，其中3号位的谷氨酸D型异构杂质较难分离，本方案分为两个方法解决了此难点。3号位的谷氨酸D型异构杂质可以在Hypersil GOLD Peptide色谱柱上在甲酸铵-甲醇-乙腈体系下分离，其他杂质在甲酸铵-乙腈体系下分离。

反相色谱方案：

替尔泊肽差向肽与有关物质分析

在替尔泊肽（Tirzepatide）分析中，通过Vanquish Flex UHPLC 系统搭配 Accucore C30 色谱柱，可以实现多类型杂质检测，包括：脱酰胺杂质，氧化杂质，D-Ser32 差向杂质等。该方法能够实现复杂杂质体系的稳定分离，为多肽药物质量研究提供可靠工具。

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离子交换色谱：

解决特殊差向肽分离

差向肽构型改变会引起分子表面电荷分布及离子化行为变化，离子交换色谱基于电荷差异进行分离，与反相色谱 RP 形成互补，因此能够实现某些难以通过反相色谱分离的差向肽。例如在阿巴帕肽（Abaloparatide）的差向肽研究中，使用Vanquish Core HPLC 系统搭配 BioBasic AX 阴离子交换色谱柱，可实现对 D-His5 和 D-His9 差向杂质的有效分离。该方法为复杂多肽差向肽分析提供了新的分离思路。