客户案例 | GUT：结肠炎患者福音！肠道高丰度Parasutterella菌+免疫陷阱=肠癌高风险，靶向干预有了新方向！

溃疡性结肠炎（UC）是一种让人长期受困扰的慢性炎症性肠病（IBD），肠道黏膜持续受损、免疫应答紊乱失调，不仅让患者饱受不适，还会显著拉高结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发病风险。根源在肠道里的菌群失衡，尤其是变形菌门的细菌，已经成为 UC 和 CAC 的核心特征——但这一门里到底哪种 “坏细菌” 在作祟、它们如何悄悄搞破坏，至今还是个没解开的谜。

图1. 技术路线

1、P. excrementihominis在UC患者中异常富集

多队列数据库分析（含4个IBD数据集）显示，IBD 患者（含UC）粪便中Parasutterella属丰度显著高于健康人群，其中在活动期IBD患者中P. excrementihominis的富集特征尤为明显。

临床样本验证进一步证实，115例UC患者（36例缓解期、79例活动期）中，活动期患者粪便P. excrementihominis丰度显著高于缓解期患者及 20 例健康对照。且P. excrementihominis丰度随UC 疾病持续时间延长而升高，在合并CAC的患者中也呈高表达趋势；FISH检测及组织样本分析表明，该细菌在活动期UC患者的炎症结肠黏膜中形成聚集簇，而在缓解期患者黏膜中稀缺或缺失，且炎症区域的细菌丰度显著高于非炎症区域，证实其与UC 疾病严重程度的紧密关联。

图2. UC患者中P. excrementihominis丰度升高

2、P. excrementihominis加剧小鼠结肠炎和CAC进展

为验证P. excrementihominis的致病性，构建了DSS诱导结肠炎和AOM/DSS诱导CAC小鼠模型，通过灌胃活细菌、热灭活细菌、细菌培养上清或对照培养基进行干预。结果显示，定植活P. excrementihominis的小鼠在DSS处理后，体重下降更显著、疾病活动指数（DAI）更高、结肠缩短更明显，组织学检查可见广泛上皮损伤和免疫细胞浸润；此外，细菌培养上清可完全复刻活细菌的致病效应，而热灭活细菌无此作用，提示其致病性依赖特定代谢产物。

免疫染色分析发现，P. excrementihominis主要诱导 Ly6G⁺中性粒细胞浸润至结肠固有层，而CD8⁺T 细胞、F4/80⁺单核巨噬细胞等其他免疫细胞的浸润在各组间无显著差异；通过Ly6G中和抗体耗竭中性粒细胞后，P. excrementihominis诱导的结肠炎症显著减轻，证实中性粒细胞是其致病的核心介质。在CAC模型中，P. excrementihominis或其培养上清均能显著增加结肠肿瘤的数量和体积，升高 Ki67⁺增殖细胞比例，同时促进NETs标志物（MPO、CitH3）及炎症因子（S100A8/9、MMP9）的表达；而Padi4敲除小鼠（NETs形成缺陷）中，P. excrementihominis诱导的结肠炎和CAC进展均得到显著缓解，进一步明确NETs在该细菌致病过程中的关键作用。

图3. P. excrementihominis加重小鼠结肠炎

3、P. excrementihominis通过代谢重编程产生关键致病代谢物

通过无菌小鼠单菌定植模型结合RNA测序和代谢组学分析，发现P. excrementihominis可显著重塑宿主代谢：RNA测序显示，定植小鼠结肠组织中碳水化合物代谢、脂解、淀粉蔗糖代谢相关基因显著上调，提示其增强宿主碳水化合物代谢能力；代谢组学进一步鉴定出，该细菌在体内（粪便、血清）和体外（培养上清）均能产生琥珀酸（Suc）和6-羟基己酸（6-HHA），且这两种代谢物在定植小鼠样本中丰度显著升高。

图4. P. excrementihominis重塑小鼠代谢谱，产生促炎代谢物

4、6-HHA和Suc通过SUCNR1/GPR84信号通路诱导GSDMD依赖的NETs

体外细胞实验发现，仅Suc和6-HHA能特异性增强LPS预处理的骨髓来源中性粒细胞和人多形核中性粒细胞中炎症介质（ELANE、S100A9、CCL4、IL-1β）和NETs相关基因（S100A8/9、MMP9/10、LCN2）的表达，促进MPO⁺/CitH3⁺ NETs形成及SYTOX Green阳性细胞数量增加；机制上，Suc可结合琥珀酸受体1（SUCNR1），6-HHA 可结合G蛋白偶联受体84（GPR84），二者共同激活NLRP3炎症小体和Gasdermin D（GSDMD）剪切，最终诱导GSDMD依赖的NETs形成。

体内验证显示，给DSS处理的野生型小鼠注射Suc和6-HHA，可显著加剧结肠炎症状（体重下降、粪便出血、结肠缩短）和组织损伤；在CAC模型中，这两种代谢物能显著增加肿瘤数量和大小，上调结肠组织中MPO、S100A8/9、剪切型GSDMD的蛋白表达。而中性粒细胞特异性GSDMD敲除小鼠（GSDMDfl/flS100A8-Cre）中，Suc和6-HHA诱导的CAC进展被完全阻断，肿瘤负担、炎症指标与对照组无显著差异，直接证实中性粒细胞GSDMD是代谢物诱导NETs形成及疾病进展的核心分子。

图5. 6-HHA和Suc促进GSDMD依赖性NETs

5、饮食与年龄对P. excrementihominis丰度的调控

16S rRNA测序分析显示，18月龄老年小鼠粪便中P. excrementihominis丰度显著高于2月龄年轻小鼠；粪便菌群移植（FMT）实验证实，将老年小鼠菌群移植给年轻小鼠后，受体小鼠的AOM/DSS诱导CAC表型显著加重，组织学检查进一步证实年龄相关的P. excrementihominis富集可加剧结肠肿瘤发生。

饮食干预实验显示，P. excrementihominis的丰度对饮食成分具有高度可塑性：高碳水化合物饮食、高脂饮食可显著促进其增殖，而生酮饮食（KTD）、高纤维饮食、低支链氨基酸饮食则能抑制其丰度，其中生酮饮食的抑制效果最为显著。

图6.饮食与年龄对P. excrementihominis丰度的调控

本研究通过临床结合多组学研究探索并确认P. excrementihominis是溃疡性结肠炎UC和结肠炎相关结直肠癌CAC的关键致病微生物，其丰度与UC疾病活动度、持续时间及CAC风险正相关， 通过Suc和6-HHA两种关键代谢物，经SUCNR1/GPR84信号通路激活GSDMD依赖的NETs形成，进而加剧肠道慢性炎症和肿瘤发生。揭示 “细菌-代谢物-受体-NETs” 调控轴在UC和CAC中的作用，为UC和CAC提供新的治疗靶点。

参考文献

Parasutterella excrementihominis exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic NETosis activation. Gut. 2025

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