白介素“联合军团”：为下一代CAR-T疗法注入强劲动力
2026-01-08 13:37:48, Vivian 上海玮驰仪器有限公司
在癌症免疫治疗的战场上，CAR-T细胞疗法已成为一颗耀眼的明星。通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，这项技术已在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而，CAR-T疗法仍面临诸多挑战：T细胞容易衰竭、体内持久性不足、对实体瘤效果有限……
科学家们正在寻找解决这些难题的钥匙，而白介素--这些免疫系统的“信使分子”，正成为下一代CAR-T疗法研发的关键突破口。特别是白介素2、7、15、18、21这一系列组合，正在开启CAR-T治疗的新篇章。
白介素是一类由免疫细胞分泌的细胞因子，它们在免疫细胞之间传递信息，调节免疫反应的强度、持续时间和类型。在CAR-T疗法中，合理利用这些“通信兵”，可以显著增强T细胞的活性、持久性和抗肿瘤能力。
白介素2是最早被发现并应用于临床的白介素之一，被誉为T细胞的“生长激素”。它能促进T细胞增殖和分化，增强细胞毒性。然而，单独使用IL-2存在局限性——它可能过度激活调节性T细胞，反而抑制免疫反应，且具有明显的毒副作用。
IL-7：T细胞的“生存信号”
白介素7是维持T细胞稳态的关键因子，它能促进幼稚T细胞和记忆T细胞的存活与增殖。研究发现，IL-7能够增加CAR-T细胞在体内的持久性，这对于长期控制肿瘤复发至关重要。
白介素15能促进记忆性CD8+T细胞的生成和维持，同时减少细胞衰竭。与IL-2不同，IL-15不会激活调节性T细胞，这使得它成为增强CAR-T功能而不引起免疫抑制的理想选择。
白介素18能增强Th1型免疫反应，促进干扰素-γ的产生，增强T细胞的细胞毒性。在肿瘤微环境中，IL-18可以帮助CAR-T细胞克服免疫抑制，增强对实体瘤的穿透和杀伤能力。
IL-21：T细胞功能的“调节器”
白介素21能促进CD8+T细胞增殖，同时增强其细胞毒性功能。研究表明，IL-21有助于生成更少衰竭、更具干细胞特性的T细胞群体，这可能改善CAR-T治疗的长期效果。
单独使用某一种白介素往往效果有限，甚至可能带来副作用。但科学家们发现，将这些白介素合理组合，可以产生协同增效的“超能力”：
这一组合已被证明能促进CAR-T细胞向记忆表型分化，显著延长其在体内的存活时间。临床前研究表明，接受IL-7/IL-15组合刺激的CAR-T细胞，在体内的持久性是传统CAR-T细胞的数倍，且抗肿瘤活性更强。
这一组合能够减少CAR-T细胞的耗竭标志物表达，同时增强其增殖能力和细胞毒性。对于实体瘤治疗，这种抗衰竭特性尤为重要，因为肿瘤微环境往往会导致T细胞迅速衰竭。
在某些设计中，IL-2与IL-18的组合能够产生强烈的协同激活效应，特别适用于需要快速、强大抗肿瘤反应的临床情况。
如何将这些白介素安全有效地递送到CAR-T细胞？科学家们开发了多种创新策略：
将白介素或其受体的基因整合到CAR-T细胞中，使其能够自分泌所需的细胞因子。例如，表达IL-7和CCL19的CAR-T细胞在临床试验中显示出更好的肿瘤浸润和持久性。
融合蛋白设计
将白介素与抗体或其他靶向分子融合，创建“靶向白介素”，使其特异性地作用于CAR-T细胞或肿瘤微环境，减少全身毒性。
通过药物诱导或肿瘤微环境响应的启动子，实现白介素的可控表达，只在需要时激活，提高安全性。
在CAR-T输注后，系统性或局部给予重组白介素，支持CAR-T细胞的体内扩增和功能维持。
Figure1.IL-2 Pro同野生型IL-2活性比较
IL-15 Pro
Figure2.IL-15 Pro同野生型IL-15活性比较
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