【icpTOF文献速递】PM2.5通过NCOA4介导的铁蛋白自噬诱导内皮-间质转化及心脏纤维化

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     流行病理学证据表明，细颗粒物（PM2.5）暴露与心脏不良症状（包括功能障碍和纤维化）存在显著关联，但其潜在机制尚不明确。本研究针对PM2.5中不同化学组分向心脏的特异性迁移及其相关毒理机制展开分析。研究发现，PM2.5衍生的含铁颗粒（特别是磁铁矿）在小鼠心脏中特异性富集，且单个颗粒中铁含量沿肺部→血清→心脏路径逐步递增。值得注意的是，分子动力学模拟显示含铁颗粒可与铁蛋白自噬关键调控因子核受体共激活因子4（NCOA4）形成复合物，从而改变其结构与功能。进一步分析证实，PM2.5可上调内皮细胞中NCOA4的表达，促进转录因子Kruppel样因子5与转化生长因子β1启动子结合，在体外和体内实验中均驱动内皮-间质转化（EndMT）。此外，经PM2.5处理的内皮细胞通过旁分泌信号通路促进心脏成纤维细胞转化，导致细胞外基质产生和心脏纤维化。这些发现共同揭示了一种先前未被认识的机制：PM2.5衍生的含铁颗粒可通过铁蛋白自噬途径引发EndMT和心脏纤维化，对理解空气污染相关心血管风险具有重要意义。

图1. PM2.5及生物体内含铁颗粒的特征。A) PM2.5中22种金属元素的浓度分布。B) 血清中22种金属元素的浓度分布，并对比暴露组与对照组。C) 血清中含金属颗粒的数量浓度。E) PM2.5全组分与非磁性组分中的铁浓度，饼图显示铁浓度贡献占比。F) 基于铁质量或颗粒数量的暴露小鼠肺、血清及心脏中含铁颗粒的富集因子（与对照组比较）。G) 基于铁质量或颗粒数量的含铁颗粒滞留率。H) PM2.5及暴露小鼠肺、血清和心脏组织中含铁颗粒的粒径分布。I) 基于单个颗粒中铁质量分数的PM2.5、肺、血清和心脏中含铁颗粒数量比例。样本量n=8。

      单颗粒电感耦合等离子体飞行时间质谱（spICP-TOF）能够同步测定单个颗粒中的多种元素，从而实现含铁颗粒元素组成的单颗粒水平分析。spICP-TOF分析显示，基于颗粒数量的磁铁矿富集程度较基于铁浓度的富集更为显著，暴露小鼠肺、血清和心脏组织中的富集因子分别为4.5、3.6和4.7（图1F）。磁铁矿颗粒的数量富集因子高于质量富集因子，提示较小尺寸的含铁颗粒在体内（尤其小鼠心脏中）具有更强的富集性。根据PM2.5中铁质量及暴露90天后的体内分布数据，吸入的磁铁矿颗粒有62%滞留于肺部，9.7%存在于血液，0.74%分布于心脏（图1G）。若按颗粒数量计算，滞留率分别增至肺部71%、血液26.4%、心脏3.5%（图1G），表明大量微小含铁颗粒可进入血液循环并最终转移至心脏。

值得注意的是，通过spICP-TOF-MS测算的磁铁矿颗粒粒径在PM2.5暴露组中呈现从环境颗粒→肺组织→血清→心脏的显著递减趋势，其平均粒径依次为146纳米（PM2.5）、137纳米（肺）、124纳米（血清）和115纳米（心脏）（图1H）。这些粒径均显著大于对照组观测值（图S3E，支持信息）。此外，这些含铁颗粒以富铁颗粒为主，从PM2.5到生物体内单个颗粒的铁质量分数均超过40%。其中单金属含铁颗粒（spICP-TOF-MS仅检测到铁元素，铁质量分数为100%）在小鼠组织中按数量占比约11%-17%。更重要的是，这些富铁颗粒在磁铁矿颗粒总数中的占比呈现体内递增特征：PM2.5中为68%，肺中62%，血清中76%，心脏中达83%（图1I），证实心脏组织对高铁含量、小尺寸含铁颗粒具有特异性富集效应。