吸入制剂知多少

众所周知，我国慢性病死亡率居高不下，其中慢性病中的慢性呼吸系统疾病除心脑血管疾病和肿瘤外已成为我国居民第三大慢性病死因。与普通制剂不同的是，吸入制剂是由药物处方和雾化装置组成的药械组合产品，药械协同产品也构筑了较高的研发壁垒，这也间接造成了我国吸入制剂领域进口药物占比高的现象，国产替代的空间巨大。2022年，工信部等九部门在《“十四五”医药工业发展规划》中明确指出重点开发具有高难度、高选择性、长效缓控释等特点的复杂制剂技术，其中就包括了吸入制剂。

吸入制剂可通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道或肺部，以发挥局部或全身作用。

与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；

而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。

因此，被慢性阻塞性肺疾病全球倡议，全球支气管哮喘防治倡议和我国指南均一致推荐吸入疗法作为慢性阻塞性肺病和哮喘患者的一线基础治疗方法。根据CDE颁布的《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，主要将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂。

气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。

喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。

粉雾剂系指将微粉化的药物或载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。

图1. 不同吸入制剂的特点及用法(图片来源:网络)

另外，临床高要求也提升了该行业的壁垒；吸入制剂涉及体循环，药代动力学和局部递药等效性之间关系复杂，所以不同于常规仿制药，需III期临床试验作为有效性及安全性的考察方式。国内颁布多项吸入制剂指导原则，对于口服吸入制剂评价的总体要求与FDA较为相似, 除包括体外药学等效性研究及人体生物等效性试验（PK-BE、PD-BE和CE）。

因此，在生物等效性研究中血药浓度的分析中，采用有效的前处理方式是非常有必要的。以一项考察糠酸莫米松鼻喷雾剂生物等效性的研究为例，因糠酸莫米松具有亲脂性和显著的肝脏首过代谢，造成其不易吸收进入体循环而生物利用度较低；为了能有效消除基质干扰和获得足够的灵敏度，该研究采用了Cleanert PEP这类反相的96孔固相萃取板进行净化富集，同时采用2D-LC‒MS/MS得到0.25~30 pg/mL的线性范围。

Cleanert 96孔SPE板

Cleanert聚合物基质固相萃取产品具有可靠的保留性能和稳定的重现性。多样的固相萃取填料类型（反相吸附，离子交换等）为方法开发提供多种选择，以满足对中性、酸性和碱性化合物不同的净化富集需求。

参考资料

1. CDE《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》. 

2. A sensitive, heart-cutting, two-dimensional liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for the determination of mometasone furoate in human plasma: Application for a bioequivalence study in nasal spray formulations; Acta Chromatographica. 2022. 36(1),14-22.