被看见的力量：罕见病的预防、筛查和检测

2023-12-02 20:16:15, Alma SCIEX

在全球权威的生物医学数据库PubMed中，“罕见病”一词译自英语rare disease，该词最早出现在1867年^[1]。截止2018年10月，全球最大的罕见病数据库Orphanet共收录6172种罕见病（约占全部人类疾病的10%），其中约72%的罕见病是由于遗传物质的结构改变或调控异常而造成^[2]。自2019年我国建立罕见病诊疗服务信息系统以来，已登记罕见病病例约78万例，涵盖脊髓性肌萎缩症（SMA）在内的207种疾病^[3]。

罕见病对人体的影响一般会涉及多个系统和多种脏器，病程通常呈慢性、进行性以及耗竭性发展，若病情恶化则有可能导致残疾甚至会危及生命。罕见病大多数是遗传性疾病，其发病率低，种类繁多且表型复杂多样，导致临床上难以进行及时和准确的诊断。解决罕见病患者诊断难、治疗难的问题不仅是现代医学面临的重大挑战，也是社会发展提出的迫切需求。

遗传性罕见病的预防：分为妊娠前遗传咨询（一级预防）、产前筛查及产前诊断（二级预防）和新生儿筛查（三级预防），其中产前筛查和产前诊断技术的迅速发展，为筛查遗传性疾病和先天畸形提供了可能，对于降低患病胎儿的出生率、提高出生人口质量有重要意义。

►产前预防已由单纯结构性出生缺陷逐渐转向结构性和功能性并重，部分罕见病可以通过产前筛查与诊断来实现有效的预防。

►通过产前全外显子测序技术（WES）可以降低生育严重遗传病后代的风险，经过综合性携带者筛查可以发现携带同一基因上致病变异的高风险夫妻对，使用三代试管或者产前诊断等方法予以生育阻断。

罕见病的筛查：质谱技术在遗传代谢病诊治中处于核心地位，对于一些遗传代谢病诊断、治疗、随访和新生儿遗传代谢病筛查至关重要，是较为可靠且应用较为广泛的罕见病流行病学调查方法。

►基因检测可以发现良性非致病变异，但会存在部分基因变异不易被查出的情况。

►使用串联质谱技术检测新生儿滤纸干血片中数十种氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱的水平，可一次筛查出包括氨基酸代谢异常、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷在内的数十种遗传代谢病，大大提高了筛查效率，实现 “一次实验检测多种疾病”的高效检测。

►将基因检测和串联质谱技术相结合，可以提高疾病筛查的检出能力，检测出更多阳性患者，同时降低假阳性率。

罕见病的流式检测：从细胞分析的方法建立、优化和确认，到数据分析的前、中、后以及结果报告各阶段，整体形成完整的质量管理措施闭环。

►机体免疫力的整体性评估：罕见病患者免疫系统与正常人相比发生改变，免疫力低下，容易引发感染等并发症；因此了解机体免疫状态，能够为疾病诊疗提供依据。

►诊断和辅助诊断：通过流式细胞术可检测T、B及NK细胞的功能，并进行免疫分型。如原发性联合免疫缺陷病（CID）中，可发现T细胞功能缺陷、B细胞可能有功能缺陷。阵发性睡眠血红蛋白尿症（PNH）是由于血细胞膜上缺乏糖基化磷脂酰肌醇（GPI）连接蛋白，使用GPI相关抗体并用流式来检测缺乏这些膜蛋白的异常细胞比例。

►预后免疫监测：在进行造血干细胞移植后，患者治疗前后的情况与移植时其机体感染情况密切相关；因此即时了解被治疗者的免疫重建，就能够更加及时的调整并给予相匹配的治疗方案。

目前精准医疗产业崛起伴随不断出现的精准诊断技术。随着分子遗传学、分子诊断技术、基因测序技术及组学技术的进步，罕见病诊断取得了重大发展。在传统基因检测技术基础上，二代测序技术迅速发展并广泛应用于罕见病的诊断和研究；与此同时，随着流式细胞术、质谱蛋白质组学和代谢组学技术的兴起，多角度、多维度和多层次的解析罕见病病因及其对应的发病机制，使多种罕见病的准确诊断成为可能。相信随着生命科学技术的不断发展，未来更多的罕见病被看见和被发现，更多的罕见病患者能够得到及时、准确的诊断和治疗。

丹纳赫生命科学提供多种解决方案，

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不少罕见病与遗传基因有关，二代测序可以同时对多个基因的多个突变位点进行后续突变衡量以及状态的检测，丹纳赫生命科学旗下IDT的外显子捕获产品Exome Research Panel V2适合对遗传罕见病进行全外显子组测序，从而助力疾病的精准诊断。

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参考文献

1. Watkins WH. Case of Rare Disease of Bone. Glasgow Medical Journal, 1867, 2(18):233.

2. Nguengang Wakap, S., Lambert, D. M., Olry, A., et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. European Journal of Human Genetics, 2020, 28(2),165.

3. China registers 780,000 rare disease cases since 2019, https://www.chinaminutes.com/News/News-Article/china-registers-780000-rare-disease-cases-since-2019