抗体药开发流程

2012年阿达木单抗荣登“药王”宝座，2014年起PD1/PD-L1掀起的免疫治疗热潮，以及ADC药物、双/多功能抗体等新型药物形式不断创新，大分子药物开发进入了一个黄金时代，国内产业紧跟全球步伐，各类生物技术公司如雨后春笋崛起。

抗体药物具有特异性强、不良反应小等优势，近年来在肿瘤和自身免疫性疾病治疗等领域取得了快速发展。生物药研发生产主要包括药物发现、临床前研究、临床试验和商业化生产等阶段，抗体药研发整个流程下来平均需要消耗9.5-15年的时间，其时间成本、人力物力的投入都是巨大的。在整个药物研发阶段，由于工艺技术不成熟、疗效不确定、安全性等因素导致的研发失败，成为创新药研发较高的行业门槛，并导致创新药极具有稀缺性。

那么大分子生物药研发流程是什么样的呢？和小分子化学药的研发流程有什么联系和区别呢？

更详细的大分子抗体药物开发全流程：

1.分子序列确认

类似于小分子化学药的PCC（临床前候选化合物），大分子药物最核心的需要确认产品的氨基酸序列，即候选分子。常规流程如下图。

收集信息，确认靶点，拟定欲开发抗体药物的形式（如单抗、双抗、ADC等）。之后进行抗原制备，并选择合适的动物进行免疫。利用杂交瘤、抗体库、单B细胞克隆等筛选技术对产生的抗体进行筛选，得到阳性的克隆，测序后，对瞬时转染（瞬转）表达mg蛋白进行一系列的成药性分析，并进一步优化。反复此过程，直到得到若干候选分子。之后对若干候选分子进行更大量（g级）的瞬转表达或直接用稳转细胞株表达蛋白，在体外动物模型上确认其有效性和安全性，综合各方面指标，确认最终分子序列。如需进一步完成ADC、双抗等类型，则将其候选分子进行进一步设计组合优化，再进行进一步的成药性评估和动物模型评估，以确定最终的最优组合结构。

2. 临床前研究

包括：

1、CMC工艺开发，包括：稳转细胞株的构建、上下游工艺、制剂工艺、分析方法开发。（上下游工艺的区别：上游工艺开发专注于细胞扩增和细胞培养以生产优质产品，下游工艺研发专注于纯化。）

2、建立细胞库系统、进行上下游工艺放大确认、分析方法验证。

3、进行中试批次放大生产，进而完成一系列稳定性研究、结构表征研究、毒理学研究、药效学研究、药代动力学研究，以及生产过程中细胞库、生产终末细胞、细胞培养收获液鉴定和除病毒能力验证。

4、整理、撰写资料进行临床试验申请（IND）。

3. 临床试验和CMC开发

该部分为临床试验和CMC开发工作。

临床试验分为四期，在上市前进行Ⅰ-Ⅲ期，Ⅰ期在正常人体进行（抗肿瘤药等特殊药品，直接对患者上进行），主要是安全性评估；Ⅱ期在患者上进行，主要是有效性评估；Ⅲ期会对更多的患者进行随机对照试验，进一步评估有效性和安全性，符合新药上市申请（NDA/BLA）并撰写注册资料提交上市。在上市后进行Ⅳ期，考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 

在临床试验过程中，CMC开发工作需同步进行，主要包括工艺优化、工艺鉴定以及工艺验证，对上下游工艺、制剂工艺、分析方法进行进一步的完善，进一步细化控制策略和质量标准，同时调试生产设备，提高工艺与设备的适配性，以确保商业化生产的产品质量稳定可靠。最终锁定各项工艺、方法、质量标准，达到Ⅲ期临床指标即可进行新药上市申请（NDA/BLA），获批后即可开展商业化生产(MFG)，供应给患者用药。

整个开发过程十分复杂，过程中必须用到精密的仪器来辅助药物开发和工艺生产阶段。

在目前大环境下，建议选择性价比高的分析仪器，即可控制固定资产成本，也可以享受优质的仪器服务，让您研发过程省心省力。

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