ADC非临床研究难点有哪些？

在我国医药行业从仿制药向创新药转型的当下，抗癌、抗肿瘤药物站在转型前沿，ADC药物更是成为了肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一，特别是疫情后对于ADC赛道来说，可谓是非常火热。

ADC药物的疗效一定程度上有赖于其复杂的结构组成：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。但也正因如此，ADC药物具有与单纯有效载荷不同的毒性特征。在进入临床前，需对ADC展开合理的药理毒理等研究。那ADC药物非临床研究技术难点在哪里呢？

中国国家药监局药品审评中心（CDE）于4月7日发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》指出ADC药物的研发立题主要在于克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定性和完整性，精准地到达治疗目标（肿瘤细胞），并最终在肿瘤细胞内释放有效载荷。

主要针对靶抗原，抗体，连接子，有效载荷，偶联方式做了详细的说明。

ADC药物非临床研究也和其他药物一样是从药理学、安全药理学、药代动力学和毒理学着手。

首先，是药理学研究，就是对靶抗原结合活性，可能的靶抗原相关药理作用，以及Fc效应等进行研究；同时，还需对游离小分子化合物或主要的药理活性代谢物进行作用机制研究。

在进行药代样品生物分析前，需要根据ADC的组成、理化特性、体内代谢情况、以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素，选择和建立合适的检测方法，并完成相应的分析方法学验证。

在药代动力学试验研究中，偶联抗体、总抗体（偶联抗体和裸抗体）和游离小分子化合物是主要检测对象。并且若小分子化合物或者体内裂解后的游离小分子化合物是新化合物，还需要对其血浆蛋白结合、组织分布、代谢、排泄/物质平衡、药物代谢酶及转运体影响进行研究。

此外，若ADC药物的连接子是全新连接子，应关注其在体内的代谢情况。

最后是毒理学研究，从一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、组织交叉反应、制剂安全性、毒代动力学多个细分研究详细地阐述了ADC毒理学研究试验设计的特点。

ADC的理化分析和结构表征等，都需要分析仪器的助力，特别是高分辨质谱系列，我们在此推荐WATERS GS-XS Q TOF和Thermo QE系列高分辨质谱。

沃特世Xevo G2-XS QTof高分辨质谱主要应用于蛋白质分子的检测，如多肽、单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白、抗体偶联药物等。可对其完整分子量、还原分子量、亚基分子量、二硫键配对或错配、氨基酸序列，游离巯基位点与比例、N-糖基化位点与类型、翻译后修饰位点与比例（脱酰胺、氧化、N/C端修饰等）等进行定性与相对定量分析。

Thermo QE 系列高分辨质谱也是业内公认的高分辨的必要仪器。ADC检测项目除了单抗的工艺监控，分析表征和质控，小分子毒素，连接子的检测表征需求外，还有特有的DAR值测定和分布，连接位点的确认，小分子毒素是否与连接子断裂等分析需求。