杂质三限

是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了，临床上完全不会有危害，没必要记录，高于这限度的含量也没什么危害，记录下放在那放着即可，没必要知道其结构和做进一步研究。

ICH分别对原料药和制剂中的杂质报告限度做如下规定：

应对方案：

不用管，不管新药还是仿制药，有效期内低于报告限的杂质的存在和我没关系……

小结：

低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。

是指需要做杂质结构确证的最低限度。低于此限度的杂质，临床上也不会有什么危害，记录起来放着就可。高于此限度的杂质量已经达到可能对人体造成危害的限度，应对措施自然水涨船高，需做结构确证及后续工作。

ICH分别对原料药和制剂中杂质鉴定限度做如下规定

应对方案：

当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：

方案1：弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;

如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;

文献没有记载，按合格处理。

方案3：既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加（这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。

小结：

ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。

是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

ICH分别对原料药和制剂中杂质界定限度做如下规定：

应对方案：

当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：：

方案1：改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。

方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：

如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；

如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；

没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。

方案3：和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。