2023-04-26 16:15:04, 基泰生物 上海基泰生物科技有限公司
杂质三限
01
报告限
是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了,临床上完全不会有危害,没必要记录,高于这限度的含量也没什么危害,记录下放在那放着即可,没必要知道其结构和做进一步研究。
ICH分别对原料药和制剂中的杂质报告限度做如下规定:
应对方案:
不用管,不管新药还是仿制药,有效期内低于报告限的杂质的存在和我没关系……
小结:
低于报告限的的杂质,不用积分,无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长,新药中忽视他,忽视它,仿制药中低于定量限即可,不用管比原研大了还是小了。
02
鉴定限
是指需要做杂质结构确证的最低限度。低于此限度的杂质,临床上也不会有什么危害,记录起来放着就可。高于此限度的杂质量已经达到可能对人体造成危害的限度,应对措施自然水涨船高,需做结构确证及后续工作。
ICH分别对原料药和制剂中杂质鉴定限度做如下规定
应对方案:
当产生的杂质超过鉴定限时(低于界定限),根据降解产物界定与鉴定决策树(下图)来进行研究,有三种方案选择:
方案1:弄清杂质来源,改进工艺将杂质控制在鉴定限以下,避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出,由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多,原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。
方案2:弄清杂质结构,通过文献记载来确定是否有毒性,分三种情况来处理:
如果有毒性,需降到毒性杂质限度以下;
如果确认无毒,认为合格,必要情况下甚至可适当放宽限度;
文献没有记载,按合格处理。
方案3:既不做杂质结构确认,也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了,研究成本可能也大大增加(这条是针对新药研发,ICH中阐述:对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂,其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死)。
小结:
ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径,但在做仿制药时第一条路是最佳方案,第二条路备选,第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。
03
界定限
是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究,确定临床使用的安全限,且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。
ICH分别对原料药和制剂中杂质界定限度做如下规定:
应对方案:
当产生的杂质超过界定限时,与鉴定限类似,仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究,但有有所不同。有三种方案选择::
方案1:改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理,或者直接做到鉴定限以下,尽可能降低杂质量。
方案2:弄清杂质结构,通过文献记载来确定是否有毒性,分三种情况来处理:
如果有毒性,则需降到毒性杂质限度以下;
如果确认无害,则认为合格,必要情况下甚至可适当放宽;
没有记载,要么改进工艺将杂质做到界定限以下,按上述鉴定限杂质处理,要么准备做一大波试验(和鉴定限处理主要的不同之处)。
方案3:和鉴定限处理的第3方案一样,新药逻辑:既不做杂质结构确认也不降低杂质限度,通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认,研究者心理也有数的。
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