Mol Metab | 生酮饮食中3-羟基丁酰化修饰参与调控肥胖治疗

景杰生物 | 报道

肥胖与较多全球高发病率以及高死亡率的慢性疾病相关。近年来，生酮饮食被认为是一种可以治疗肥胖的膳食模式。生酮饮食的特点是碳水化合物的能量供给< 5%，使酮体作为人体主要的能量来源，其中最主要的种类就是3-羟基丁酰化 (BHB)。除了作为能量来源，BHB还可以作为组蛋白3-羟基丁酰化的底物参与肾脏以及肝脏中组蛋白翻译后修饰，进而参与基因转录、炎症调控等功能，影响细胞新陈代谢。但是目前关于生酮饮食治疗肥胖的具体作用机制尚不清晰，需要进一步探索。

近日，来自法国的Luciano Pirola教授研究团队在内分泌学与代谢领域权威期刊Molecular Metabolism上发表了题为“Ketogenic diet administration to mice after a high-fat-diet regimen promotes weight loss, glycemic normalization and induces adaptations of ketogenic pathways in liver and kidney” 的最新研究成果。研究人员通过小鼠模型探索生酮饮食缓解肥胖的潜在作用机制，发现生酮饮食可以促进肥胖小鼠体重降低、血糖正常化以及肾脏重量降低。此外，生酮饮食还可以通过促进组蛋白H3多位点赖氨酸发生3-羟基丁酰化进而发挥其代谢作用。

研究者首先给小鼠喂食高脂饮食 (HFD) 10周，然后转为常规饮食 (CD)、生酮饮食(KD) 或者维持HFD并持续8周。研究结果发现CD与KD两种膳食模型均可降低小鼠的体重及其体内脂肪含量，但是KD可以更好地恢复小鼠血糖水平。

之前有研究报道BHB会诱导细胞以及小鼠肝脏组织的组蛋白3-羟基丁酰化，因此作者检测生酮饮食对于小鼠肝脏以及肾脏组蛋白H3K4、H3K9、H3K18等多位点3-羟基丁酰化水平的影响。结果发现与HFD及CD组相比，KD可以诱导小鼠肝脏中H3K4-BHB以及H3K18-BHB水平特异性提升，而H3K9-BHB水平在肝脏以及肾脏中都显著提升。

图1 生酮饮食对于小鼠肝脏以及肾脏组蛋白3-羟基丁酰化水平的影响

研究者进一步评估了肝脏及肾脏中酮体生成的主要限速基因-Hmgcs2和酮体降解的主要限速基因-Oxct1的基因表达水平。与HFD以及CD相比，在肾脏中，KD会导致生酮基因Hmgsc2表达水平上升并导致酮解基因Oxct1基因表达水平下降。而在肝脏中，KD对于生酮基因Hmgsc2基因以及酮解基因Oxct1基因表达水平并不存在显著影响。以上结果表明在KD的情况下，肾脏可能是重要的生酮器官。研究者继续探索了上述基因表达变化是否伴随蛋白水平变化。发现在KD饮食组小鼠中，生酮基因蛋白产物HMGCS2在肾脏中显著增加，在肝脏中显著降低。

图2 HFD，KD，CD对于酮体生成以及酮体降解相关基因的影响

研究者又进一步探索了其他与酮体生成以及酮体降解相关基因的表达情况。在肝脏中，与HFD及CD组相比，KD组小鼠中Fgf21以及酮体转运蛋白Slc16a1基因表达水平显著升高，线粒体内脂肪酸转运蛋白基因Cpt1a未发生显著变化，而且关键脂质合成酶FASN以及AcCoA的基因水平以及蛋白质水平均显著降低，肝脏重量也显著下降。以上结果表明生酮饮食可以进一步诱导生酮以及酮解相关基因表达改变，进而抑制肝脏脂肪酶基因，改善肝脏脂肪负荷。

图3 HFD，CD，KD对于酮体生成、线粒体脂肪酸转运、酮体转运基因的影响

之前有研究报道3-羟基丁酰化具有抗炎作用，因此作者进一步检测了肝脏及肾脏中的促炎-以及抗炎基因的表达改变情况及胰岛素信号通路的改变情况。结果显示，抗炎因子IL-10的基因水平在KD组小鼠中显著增加。此外，在肝脏以及肾脏中，具有抗纤维化功能的细胞因子信号传导3 (Socs3) 的抑制因子显著增加，抗纤维化连蛋白III型结构域5 (Fndc5) 的基因表达也显著增加，二者均可抑制肝脏纤维化。但是与此同时，促炎因子基因IL-1b，Tnfa以及炎症小体NIrp3基因水平升高。研究者进一步探索了KD可能的代谢效应，评估了胰岛素受体蛋白表达水平以及关键胰岛素信号因子PKB的激活状态。发现CD组而非KD组小鼠肝脏中IR过表达，表明CD对于胰岛素信号存在影响但是KD组则不存在该影响。

图4 HFD，CD，KD对于炎症基因表达水平的影响

综上所述，该研究使用小鼠模型探索了生酮饮食缓解肥胖的潜在作用机制。结果发现在高脂饮食之后，生酮饮食比普通饮食更有利于促进代谢正常化，促进体重减轻、血糖正常化以及肾脏重量降低。此外，3-羟基丁酰化作为酮体的主要类型还可以促进特定组蛋白赖氨酸上3-羟基丁酰化，参与调控表观基因组、肾脏以及肝脏中的基因转录进而发挥其代谢作用。

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参考文献

1. Nasser S, et al. Ketogenic diet administration to mice after a high-fat-diet regimen promotes weight loss, glycemic normalization and induces adaptations of ketogenic pathways in liver and kidney. Molecular Metabolism.