浙江大学陆展教授团队：揭开手性联咪唑啉配体与不对称自由基型偶联反应的“镍缘”

手性双噁唑啉(BOX)作为一类重要的优势手性配体，已被广泛的应用于各类不对称催化反应中。手性联咪唑啉配体骨架(BiIM)与BOX中的联噁唑啉配体(BiOX)相似，目前已有报道与钯、镍等金属配位来实现反应的高对映选择性控制。对于某些反应，BiOX类配体表现差强人意，而使用BiIM则可能成功实现反应的不对称催化，使BiIM有望与BiOX类配体形成一种强有力的互补。BiIM较BiOX有着许多潜在的优势(图1)：

1，用N原子取代O原子可以引入额外的取代基，不同N-取代基可以调节电子效应，同时影响着3位N的电子云密度、配位强度以及配体的碱性和亲核性等。

2，体积较大的N-取代基影响配体的二面角曲向或具有形成π-π等弱相互作用的N-芳基取代基有助于调节配体的空间位阻效应，增加结构的刚性。

3，附加的取代基还提供了很好的载体固定位，为开发非均相 BiIM催化剂提供了潜力。

图 1 手性联咪唑啉配体潜在优势

由此可见，手性联咪唑啉配体提供更多的空间用于配体修饰，从而可以跟BiOX形成互补。2001年，Dupont课题组首次应用BiIM实现烯烃的不对称氢芳基化反应。2004年，Casey课题组利用BiIM成功实现烯丙位立体选择性烷基化。2015年，郑州大学宋毛平课题组合成了N-芳基取代的BiIM配体并通过了钯催化的烯丙基化反应,证明了其在不对称催化中具有重大发展潜力。自2019年至今，浙江大学陆展教授改进并合成了一系列的手性联咪唑啉配体，并成功应用于各种反应中，包括不对称交叉偶联反应，不对称还原芳基化和烯基化反应等，下面介绍一下陆展教授的关于手性联咪唑啉配体(BiIM)的相关研究：

2019年，陆展课题组首次将改进后的BiIM配体成功应用到不对称自由基型交叉偶联反应中，通过可见光/镍协同催化实现了高对映选择性的苄位C（sp³)−H的芳基化。该不对称交叉偶联方法对含有不同官能团的芳基溴化物都具有很好的耐受性，他们合成了一系列有价值的手性的1,1-二芳基烷烃，包括药物中间体和生物活性分子。该反应在温和条件下顺利进行，无需使用外部氧化还原试剂(Nat Commun10,3549(2019))（图2）。至此以后，BiIM配体得到国内外许多课题组的重视，以BiIM作为手性配体的各种自由基型反应被相继报读。

图 2

2021年，陆展组报道了一种光氧化还原Ir/Ni双催化方法，以新型的BiIM为配体，实现烷基苯、烯基溴进行不对称交叉偶联反应，从而合成了手性烯丙基产物分子，反应条件温和，反应的立体选择性达到93% ee和>20/1E/Z选择性，而且该反应底物具有很好的官能团兼容性(ACS Catal.2021,11(17),11059-11065)（图3）。

图 3

2022年，陆展课题组报道了在光氧化还原/镍双重催化下，首次利用手性联咪唑啉配体实现苄基氯的不对称还原芳基化和烯基化。BiIM配体以良好的产率以及立体和对映选择性获得1,1-二芳基烷烃和芳基烯丙基化合物。该方法具有很好的耐受性，并通过后期功能化和克级反应证明该方法的稳定性(Chin.J.Chem.,40:1033-1038.)（图4）。

图 4

目前，陆展教授自主设计的BiIM配体在不对称催化反应已经展露头角，表现出了非常优异的催化活性和手性诱导能力，充分说明了其在不对称催化的反应中拥有非常不错的应用前景。下面，针对反应类型对BiIM配体在不对称催化反应中的应用进展做简要介绍。

2021年，苏黎世大学CristinaNevado教授课题组利用BiIM配体实现乙烯基酰胺底物高效不对称还原氢芳化反应，可在室温条件下，获得对映体富集的α-芳基苯甲酰胺化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2021.60.1605)（图5）。

图 5

2021年，普林斯顿大学AbigailG.Doyle报道了BiIM配体实现苯乙烯氧化物与芳基碘化物之间实现了对映选择性还原偶联。该反应能够通过消旋的环氧化物作为反应物，以立体汇聚反应方式生成对映富集的2,2-双芳基醇(J.Am.Chem.Soc.2021.143.(38).15873-15881)（图6）。

图 6

2022年，厦门大学霍浩华教授课题组利用BiIM配体实现光裂解产生活泼氯自由基被驯服用于不对称催化，进而应用于α-芳基胺和α-杂芳基胺的高效不对称模块化合成(J.Am.Chem.Soc.2022 144 (19),8797-8806)（图7）。

图 7

陆展教授,博士生导师

2003年毕业于浙江大学化学系，获理学学士学位；2008年毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位；2008-2012年美国威斯康辛大学麦迪逊分校化学系博士后。2012年底加入浙江大学化学系，并被聘为特聘研究员、课题组长、博士生导师。2018年底晋升为教授，兼任浙江大学化学前瞻技术中心（htt:www.zjunhu.zdu.cn/)独立PI。

陆展博士主要从事于基于手性配体设计的地球丰产过渡金属高选择性催化和可见光催化反应研究。基于廉价金属原子半径较小、价态、自旋态和配位模式易变等特点，已设计和构建了一系列适合铁、钴的新型非C2对称含氮三齿手性配体及其钴、铁配合物，并将其应用于铁、钴催化烯烃的不对称氢官能团化反应，解决了一些贵金属催化剂无法实现的挑战性难题，例如大宗化学品1-丁烯的高选择性不对称硅氢化和胺氢化等反应。这些结果为解决丰产金属催化反应的催化效率及选择性控制等关键科学问题提供了一些新思路和新方法。利用可见光催化剂有效的单电子氧化还原和能量转移能力，发展新型自由基反应并实现其不对称转化。陆展博士在J.Am. Chem. Soc.，Angew.Chem. Int. Ed.，Chem，NatureCommunications等国际著名学术期刊上发表论文90余篇，被他引5000余次，撰写英文章节2章，获授权中国发明专利10余项；曾获国家优秀青年科学基金、ThiemeChemistry Journal Award等资助和荣誉。

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