生信详解 | 高深度重测序数据探秘种群动态历史

2022-07-15 08:11:51, 欧易生物上海欧易生物医学科技有限公司

历史上的群体大小对于理解种群的进化历史十分重要，仅用少量样本的高深度重测序数据就能推断几千、几万、几百万年前种群的变化历史？刚听到这样的话你可能不信，但是不用怀疑，这项被称为种群动态历史的分析在2011年时就已经实现了^[1]，不久后又在原基础上发展了在计算上更为省力，且准确度更高的新方法^{[2, 3]}。

种群动态历史分析回答了两个基本问题：随着时间的变化，有效群体大小是如何变化的？两个群体是在过去的什么时候分离的？那么种群动态历史的基本原理是什么呢？到目前为止都有哪些应用呢？别着急，就让我们跟着这篇文章慢慢探索吧！

基本原理

由于重组的存在，基因组被打断成许多小的片段，利用高深度重测序数据，我们可以找出这些小片段上的变异位点，进而可以推断这些小片段之间的最近共祖时间（the time since the most recent common ancestor，TMRCA）（Figure 1）。有的片段之间相似度高，最近共祖时间比较短，有的片段之期差异度比较高，最近共祖时间就比较长。计算基因组各个片段的最近共祖时间，就可以得到最近共祖时间的分布（Figure 2）。而最近共祖时间的分布情况包含群体大小随着时间的推移变化信息，根据最近共祖时间分布的比例，可以推算该群体在历史各个时期有效群体大小。

Figure 1．基因组局部区域最近共祖时间估算示意图^[1]。

横坐标表示基因组上的每个位点，纵坐标表示隐马可夫模型推断的最近共祖时间（TMRCA）。

结果示意

种群动态分析最终获得Figure 2图形^[4]：Figure 2A展示群体随着时间推移有效群体大小变化；Figure2B展示两个群体之间的交叉共祖率，一般我们将交叉共祖率从1下降到0的这段时间内中间点对应的时间作为两个群体的分化时间。

以Yoruba和French两个人群的种群动态历史结果为例，在约四百万年前，人类有效群体大小开始下降，到150万年前时种群大小开始恢复，在大约13万年前，Yoruba和French分化，后群体大小又开始下降，在约4.5万年前，分化后的群体有效群体大小达到最小，French人群在之后迅速恢复，而Yoruba的群体大小维持在相对稳定的水平。

Figure 2．Yoruba和French两个群体的种群动态历史分析结果示意图^[4]。

（A）种群动态历史。横坐标表示距今X年前，纵坐标表示对应年代时估算的有效群体大小。

（B）交叉共祖率。横坐标表示距今X年前，纵坐标表示Yoruba和French的交叉共祖率。

数据要求

1.高深度的重测序数据（20X）

说明：当测序深度达不到20X时也可以进行分析，但是可能会存在假阳性或假阴性。

2.参考序列集（reference panel）、trio家系或大样本【非必须】

说明：良好的分相（phasing）效果会直接影响分析结果，参考序列集、trio家系、大样本都能够增加分相的效果，但如果以上信息都缺失，难以获得高质量的分相结果时，也可以进行种群动态大小的分析，但是结果分辨率会降低，且无法计算群体间的分化时间。

经典应用场景

1、多个物种检测到在末次盛冰期种群经历瓶颈效应

末次盛冰期（Last Glacial Maximum，LGM）指的是地球最后一次气候最为寒冷、冰川规模达到最大的时期，距今约2.65至1.9～2万年^[5]。在这一时期很多物种都经历了较为严重的种群数量下降，目前为止已经有多个物种如白鲸（Figure 3）^[6]、虎鲸^[7]、加拿大紫荆^[8]等通过种群动态大小分析观察到末次盛冰期时经历瓶颈效应。

Figure3．白鲸种群动态历史及相应环境变化^[6]。

上方三个拟合曲线分别表示全球气候（global climate）、中国南海海平面温度（sea surface temperature，SST）、全球海平面波动。

2、帮助解析种群急剧衰退的原因

除了气候变化外，人为因素也是影响种群群体大小变化的重要因素，但是要怎么区分这种变化是由气候变化导致的呢？还是人为因素导致的呢？昆明动物所针对绿孔雀的研究显示，绿孔雀在新时期时代中期（~6000年前）种群急剧衰退，反而是末次盛冰期的时候并未经历严重的瓶颈效应，进一步研究发现，绿孔雀的有效种群数量与气候变化没有显著关系，反而是与人类活动强度呈反比，从而得到自史前以来的人类干扰是绿孔雀走向濒危的主要驱动因素的重要结论。此外，更有多种鸟类因人类活动的干扰在近5000到2000年来种群不断衰退^[9]。

Figure 4．绿孔雀种群动态历史^[9]。

（A）绿孔雀种群动态历史，MH代表中全新世（~6000年前）、LGM代表末次冰盛期（~2万年前），LIG代表末次间冰期（~12万年前）。

（B）时间尺度上的历史人类活动强度（人口密度）动态。

3、多个驯化动物检测到在驯化过程中经历瓶颈效应

种群动态历史在动物驯化分析方向也有非常有效的应用。野生动植物经过人工驯养，表型逐渐向人们所需要的方向演化，进而逐渐驯化。科学家们常常认为动植物的驯化经历过人为因素的瓶颈效应。通过种群动态历史研究已经发现家猪、狗^[10]等驯化动物都曾经历较为严重的瓶颈效应，昆明动物研究所的王国栋研究员总结了动物驯化相关的内容^[11]，此外，中国农业大学的王靖利用种群动态历史研究明确指出家猪驯化过程中所经历的种群衰退可能与人类种群数量的增加有关^[12]，人类种群数量快速增加的过程中，家猪的种群数量逐渐减少（Figure 6）。

Figure 5．中国家猪、野猪和人的种群动态历史^[12]。

欧易生物在群体测序方向积累了丰富的项目经验，欢迎有兴趣的老师们联系垂询！

参考文献：（滑动查看更多）

1.Li, H. and R. Durbin, Inference of human population history from individual whole-genome sequences. Nature, 2011. 475(7357): p. 493-6.

2.Schiffels, S. and R. Durbin, Inferring human population size and separation history from multiple genome sequences. Nat Genet, 2014. 46(8): p. 919-25.

3.Malaspinas, A.-S., et al., A genomic history of Aboriginal Australia. Nature, 2016. 538(7624): p. 207-214.

4.Dutheil, J.Y.J.M.i.M.B., Statistical Population Genomics. 2020.

5.Clark Peter, U., et al., The Last Glacial Maximum. Science, 2009. 325(5941): p. 710-714.

6.Zhou, X., et al., Baiji genomes reveal low genetic variability and new insights into secondary aquatic adaptations. Nature Communications, 2013. 4(1): p. 2708.

7.Moura, A.E., et al., Killer whale nuclear genome and mtDNA reveal widespread population bottleneck during the last glacial maximum. Mol Biol Evol, 2014. 31(5): p. 1121-31.

8.Ony, M., et al., Genetic diversity in North American Cercis Canadensis reveals an ancient population bottleneck that originated after the last glacial maximum. Scientific Reports, 2021. 11(1): p. 21803.

9.Dong, F., et al., Potential millennial-scale avian declines by humans in southern China. Global Change Biology, 2022. n/a(n/a).

10.Freedman, A.H. and R.K. Wayne, Deciphering the Origin of Dogs: From Fossils to Genomes. Annual Review of Animal Biosciences, 2017. 5(1): p. 281-307.

11.Wang, G.D., et al., Domestication genomics: evidence from animals. Annu Rev Anim Biosci, 2014. 2: p. 65-84.

12.Wang, J., et al., Convergent and divergent genetic changes in the genome of Chinese and European pigs. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 8662.