清华大学张吉松教授微反应连续加氢案例之二：

硝基类还原创新性工艺

硝基还原反应是医药、农药和染料合成中常见的反应类型。特别在医药中间体中，因敏感官能团的原因（如含卤素及双键等）会让反应变得很复杂，硝基还原虽然反应速度快，加氢容易，但其本身是多步骤的反应过程且反应过程复杂，如涉及到硝基到亚硝基到羟胺再到胺，同时亚硝基和羟胺容易反应变成偶氮等；还面临脱卤素杂质难以控制（平行、连串副反应），多硝基化合物选择性更低的诸多难题。

清华大学张吉松教授应欧世盛（北京）科技有限公司之邀，分享了硝基类还原创新性连续加氢工艺，连续加氢微反应器与间歇式反应器相比时间更短，产物收率99%以上，脱卤杂质极少，催化剂成本极大地降低。

含卤素硝基还原

动力学研究：通过氟、氯、溴三个底物来研究各步骤的动力学参数，发现脱卤主要发生在卤代硝基苯加氢反应过程中。（图1）

图1：含卤素硝基化合物硝基加氢反应动力学研究

通过动力学研究得到，升高温度加速脱卤副反应，因为活化能更高，氢气压力≥1MPa时，提高氢气压力会加快硝基加氢反应速率，而对脱卤反应无明显变化。停留时间过长将增加脱卤副产物含量，降低产品选择性。（图2）

图2：对氯硝基苯反应中各种物质浓度随时间变化（橙色是对氯苯胺）

因此，在釜式加氢中脱卤比较难以控制就是因为脱卤是一个连串的副反应，所以采用连续合成平推流的反应器更有利于控制脱卤连续副反应。

采用几种含卤素的硝基加氢底物在连续流微反应器中反应结果显示，在比较温和的温度和压力条件下，可以获得99.4%以上的高收率，脱卤杂质小于0.6%，而釜式反应器只能做到脱卤素在10%左右。（图3）

图3：各种含卤素硝基化合物连续加氢结果

多硝基还原

多硝基化合物中，加氢产生的第一个氨基会抑制进一步的加氢反应，难以实现高纯度二胺类化合物的高效合成。因为过程中会产生很多偶氮等中间物质，反应网络复杂，对动力学进行了研究，获得了铂类催化剂和镍类催化剂下二硝基类化合物加氢反应各步骤动力参数。（图4）

图4：多硝基还原动力学研究

研究发现：铂类催化剂的决速步骤为偶氮化合物的产生及氢解，镍催化剂的决速步骤为间硝基苯胺与间亚硝基苯胺的产生。铂类催化剂催化活性明细高于镍催化剂，但镍催化剂可很好地抑制偶氮的产生。

含卤素硝基加氢长周期表征

采用改进型催化剂，脱卤素基本小于千分之五 ，在500小时的寿命实验中，催化剂活性非常稳定。对于二胺类物质产率大于98%，500小时测试达到稳定状态。（如图5）

图5：硝基连续加氢长周期实验结果

微反应器连续硝基加氢的众多结果表明：

1. 反应时间大大缩短（从5-24h减少到2-3min）；催化剂成本大幅降低为原来的5%-10%；

2. 通过强化气液传质，抑制偶氮类杂质，在釜式反应器中还原，偶氮的含量非常高，在微反应器中偶氮含量很低；

3. 未添加脱卤抑制剂的条件下，脱氯杂质未检出，脱溴和脱碘杂质也可以控制的很低（温度和停留时间的良好控制）；

4. 对于成本要求高的体系，可以使用负载镍催化剂。

硝基喹啉类还原

图6：5-硝基异喹啉加氢反应路径图

硝基喹啉类还原反应路径较长（图6），目前存在的问题：一是选择性低（≤95%），二是反应时间长（≥2h）。

基于创新性连续加氢工艺，5-氨基异喹啉与5-氨基四氢异喹啉最大产率为99.3%和99.1%；将该平台应用于其他氨基四氢喹啉类化合物连续合成中，所得产率均在97.5%以上；与间歇式反应器相比，反应时间由2小时缩短至3.8分钟。

张吉松教授领导的研究团队在多年研究的基础上，从2018年以来成功实现了脱苄基、硝基加氢等多个反应类型的吨级和百吨级产品的生产，相对于传统釜式加氢在安全、效率和成本上具有明显的优势。

因此，我们相信随着该技术的进步，未来连续微反应加氢技术在精细化工领域的应用也必将更为广泛。